醫(yī)生簡介
美國FDA已經批準了四個免疫治療藥物可用于肺癌治療，其中“K藥”帕博利珠單抗和“O藥”納武利尤單抗已經在國內上市，帕博利珠單抗聯合化療也在國內獲批肺癌一線治療。隨著更多國外藥物的引進和國產免疫治療藥物的陸續(xù)上市，免疫治療的發(fā)展和臨床應用更加值得期待。
*一線聯合培美曲塞和鉑類治療轉移性非鱗非小細胞肺癌（EGFR/ALK變異陰性）
*一線聯合紫杉醇或nab-紫杉醇治療轉移性肺鱗癌（EGFR/ALK變異陰性）
*一線單藥治療PD-L1 TPS≥50%轉移性非小細胞肺癌患者（EGFR/ALK變異陰性）
*單藥治療含鉑化療后進展的轉移性PD-L1 TPS≥1%非小細胞肺癌患者（EGFR/ALK變異陽性患者應首先接受FDA批準的靶向治療）
*治療含鉑化療后進展的轉移性非小細胞肺癌（EGFR/ALK變異陽性患者應首先接受FDA批準的靶向治療）
*三線治療轉移性小細胞肺癌（經過含鉑類藥物和至少一種其它療法治療后進展的患者）
*一線聯合貝伐單抗、紫杉醇和卡鉑治療成人轉移性非鱗非小細胞肺癌（EGFR/ALK變異陰性）
*治療含鉑化療中/后進展的成人轉移性非小細胞肺癌（EGFR/ALK變異陽性患者應首先接受FDA批準的靶向治療）
*一線聯合卡鉑和依托泊苷治療成人廣泛期小細胞肺癌
*無法手術的III期非小細胞肺癌同步放化療（含鉑）后的維持治療
Highlights of Prescribing Information
– Keytruda/ Opdivo/ Tecentriq/ Imfinzi
1、免疫治療的現狀如何？
1.1 免疫治療對鱗癌和非鱗非小細胞肺癌患者均取得顯著的療效改善
KEYNOTE-189研究具有劃時代的意義，非鱗非小細胞肺癌患者接受K藥聯合化療顯著改善了PFS和OS，緩解率顯著提高且安全性良好。
N Engl J Med. 2018 May 31;378(22):2078-2092.
KEYNOTE-407大型研究報告了對于肺鱗癌患者，K藥聯合化療同樣可以顯著改善PFS和OS且安全性良好。
N Engl J Med. 2018 Nov 22;379(21):2040-2051.
需要注意的是，EGFR驅動基因突變的患者一線治療應首選靶向治療而非免疫治療，靶向治療失敗的患者可選擇免疫治療?，F有的證據表明，免疫治療主要適用于驅動基因野生型的患者，驅動基因突變的患者首選靶向治療，而EGFR-TKI+免疫治療不僅不能增強療效，還會產生安全性問題。
1.2 小細胞肺癌免疫治療有了“零的突破”
小細胞肺癌一直是臨床治療中的一個難題，而如今免疫治療不僅在非小細胞肺癌治療中大顯身手，在小細胞肺癌的治療中也開始顯現優(yōu)勢。FDA批準阿特珠單抗聯合化療一線治療成人廣泛期小細胞肺癌患者。NCCN指南推薦阿特珠單抗聯合化療治療廣泛期SCLC患者（1級），也推薦納武單抗±伊匹單抗（2A級）和帕博利珠單抗（2A級）用于治療復發(fā)患者。
NCCN Guidelines - Small Cell Lung Cance -
Version 1. 2019- October 10.2018
去年，世界肺癌大會（WCLC）上發(fā)表的IMpower133研究顯示阿特珠單抗聯合化療對比安慰劑聯合化療一線治療顯著改善廣泛期SCLC患者生存。
WCLC-IMpower133 http://bit.ly/2CvY9iT
Checkmate 032研究顯示SCLC患者二線治療能夠從免疫治療中持久獲益，尤其是聯合治療獲益更顯著。TMB與納武單抗聯合伊匹單抗的療效相關，TMB高的患者的ORR、PFS和OS有顯著改善，而PD-L1表達狀態(tài)對療效沒有影響。
Cancer Cell. 2018 May 14;33(5):853-861.e4
KEYNOTE-158小細胞肺癌II期研究隊列結果顯示，帕博利珠單抗二線或三線治療晚期SCLC患者獲得良好的生存改善，且PD-L1表達水平能夠預測療效。
ASCO 2018. Abstract 8506.
2、免疫治療方案如何選擇？
根據已有的研究結果，可以得出共識：
1. 在NSCLC的治療中，二線接受免疫治療的療效完勝化療。
2. 對于PD-L1>50%的NSCLC患者來說，免疫單藥療效完勝化療；對于PD-L1低表達的患者來說，免疫聯合化療療效也顯著優(yōu)于化療。因此，免疫聯合化療應成為PD-L1陰性或低表達患者的NSCLC標準治療方案。PD-L1高表達患者可接受帕博利珠單抗單藥一線治療，帕博利珠單抗聯合化療對PD-L1高表達患者一線治療的療效也是很好的。
表1. 免疫聯合化療臨床試驗
*. 無特殊標注：帕博利珠單抗：200mg IV, q3w；培美曲塞：500mg/m2 IV, q3w；阿特珠單抗：1200mg IV, q3w；卡鉑：AUC 6mg/ml/min IV, q3w；順鉑：75mg/m2 IV, q3w；依托泊苷：100mg/m2 IV, Days 1-3；紫杉醇：200mg/m2 IV, q3w；nab-紫杉醇：100mg/m2 IV, q3w；貝伐單抗：15mg/kg，IV, q3w
表2. 免疫聯合放療臨床試驗
3、免疫治療標志物有哪些？
如今肺癌的診療早已摒棄了傳統(tǒng)的“影像檢查-病理診斷-制定化療方案”流程，基因檢測和免疫指標檢測在癌癥診斷和治療指導中的重要性愈發(fā)凸顯。NCCN指南推薦檢測PD-L1和TMB作為NSCLC免疫治療的標志物。
PD-L1
KEYNOTE-024研究中PD-L1表達比例≥50%的局部晚期或轉移性NSCLC患者一線接受帕博利珠單抗治療OS達到30個月，PFS達到10.3個月，ORR和嚴重不良反應率顯著改善。
N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833.
J Clin Oncol. 2019 Mar 1;37(7):537-546.
但PD-L1的表達對于預測免疫治療療效具有局限性，不論PD-L1表達與否，患者都可以從抗PD-1/PD-L1藥物中獲得相對于傳統(tǒng)療法更高的受益（獲益程度不同）。
腫瘤突變負荷TMB
今年2月發(fā)表于Nature Genetics上的研究分析了1662例接受免疫治療的晚期患者的基因組數據，結果表明在多個癌種中腫瘤組織TMB高的患者接受免疫治療改善了總生存且死亡風險降低。
Nat Genet. 2019 Feb;51(2):202-206.
2018年，TMB作為納武單抗單藥或聯合治療NSCLC的標志物寫入NCCN指南。Checkmate227研究結果表明：TMB高的患者一線接受納武單抗聯合伊匹單抗聯合治療顯著獲益，1年PFS率達到42.6%，mPFS達到7.2個月，且獲益不受到PD-L1表達情況的影響，對鱗癌和非鱗非小細胞肺癌患者的亞組分析發(fā)現，病理分型同樣不影響聯合治療的療效。
N Engl J Med. 2018 May 31;378(22):2093-2104.
由于腫瘤組織具有異質性，且很多患者由于身體原因無法獲取腫瘤組織進行基因檢測，基于血液檢測的ctDNA TMB（bTMB）在免疫治療中的指導潛力越來越受到關注。今年發(fā)表于JAMA的研究表明bTMB是具有潛力的免疫治療標志物。
JAMA Oncol. 2019 Feb 28.
免疫微環(huán)境
腫瘤微環(huán)境中不僅包含了腫瘤細胞，還存在著多種浸潤于腫瘤組織的免疫細胞，去年8月發(fā)表于Nat Commun上的文章研究表明：在39例接受PD-1/PD-L1免疫檢驗點抑制劑治療的肺腺癌患者中，與殺傷型T細胞活躍型TIL（3型）和缺乏T細胞浸潤的TIL（1型）相比，靜止/休眠狀態(tài)的TIL（2型）患者的PFS和OS顯著改善，可以推測低活化和低增殖的TILs是獨立于腫瘤突變負荷TMB和PD-L1表達的接受免疫檢查點抑制劑臨床預后指標。推測靜止/休眠狀態(tài)的TILs是NSCLC接受免疫檢查點抑制劑正向預后指標。
Nat Commun. 2018 Aug 10;9(1):3196.
除了以上介紹的PD-L1、TMB、免疫微環(huán)境之外，錯配修復蛋白缺陷和微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（dMMR/MSI-H）也預示患者能從免疫治療中獲益，但肺癌中的發(fā)生率很低，除此之外，T細胞驗證基因表達譜（GEP）、人類白細胞抗原（HLA）等也可是有潛力的免疫治療標志物，在此不再進一步詳述，感興趣的小伙伴可以關注臻和醫(yī)學后續(xù)發(fā)布的學術報道。值得注意的是，雖然有多種標志物對肺癌的免疫治療有一定的指導意義，但這些標志物都存在局限性，不是最完美的指標。這提示我們應該綜合多個維度評估患者腫瘤的情況，才能真正實現個體化精準治療。
近年來，免疫治療為肺癌患者帶來了明顯的生存改善，尤其是晚期非小細胞肺癌患者，OS延長到30個月。在小細胞肺癌中也有了一定的進展，小細胞肺癌惡性程度很高，且對靶向治療不敏感，一直以來標準治療方式還是化療和放療。如今阿特珠單抗聯合化療一線治療成人廣泛期小細胞肺癌獲得較好的療效。免疫治療為肺癌患者帶來生存時間的延長和生存質量的改善，總體來說副作用小于傳統(tǒng)的放化療。
在肺癌臨床治療中，PD-1單藥的有效率大概為20%，為了提高療效，臨床上會選擇聯合治療。研究證明免疫聯合化療或免疫雙藥聯合都在臨床治療中取得很好的療效。另外，晚期、局部晚期和圍手術期的患者都通過免疫治療獲得生存改善。
根據現有的研究數據，攜帶EGFR和ALK突變的患者不適于接受免疫治療，對靶向治療耐藥的患者可以嘗試免疫治療。因此，驅動基因突變基因陽性患者是否或如何通過免疫治療獲得生存獲需要更多的研究證實，相關研究正在開展。
免疫治療生物標志物的研究也是近年來發(fā)展非常迅猛的一個領域，PD-L1和TMB是在肺癌中比較常用的免疫治療生物標志物，隨著腫瘤免疫微環(huán)境和“冷腫瘤/熱腫瘤”概念的提出，腫瘤中免疫細胞浸潤和激活程度以及細胞表面抗原多樣性等指標與免疫治療之間的關系獲得越來越深入的研究。具有免疫治療預后價值和篩選獲益患者人群的標志物研究成果也層出不窮。相信未來免疫治療領域研究的飛速發(fā)展，能為患者帶來更好的獲益。
臻和科技
臻和科技自2014年創(chuàng)立以來，集研發(fā)、生產、醫(yī)學檢驗于一體，以二代測序技術和生物信息學為核心，從事無創(chuàng)為主的腫瘤精準診療和伴隨診斷，為患者提供個體化健康指導。
目前，臻和已經打造了一整套多維分子標志物檢測的平臺體系，除了NGS高通量測序、多靶點IHC分析、免疫全景IO panel評估、免疫相關液相因子的芯片之外，還囊括了T細胞組庫、甲基化檢測以及循環(huán)腫瘤細胞檢測。
臻和被認定為“國家高新技術企業(yè)”，臻和實驗室已獲得美國CAP認證證書，成為與國際接軌的一流的專注腫瘤分子標志物檢測的中心實驗室，提供達到國際標準的高質量的檢測服務。同時，臻和以優(yōu)異的成績通過了多項包括歐盟分子基因診斷質量聯盟(EMQN)、國家衛(wèi)生部臨床檢驗中心（NCCL）、上海市臨床檢驗中心等權威機構發(fā)布的基因突變檢測的相關室間質評，擁有穩(wěn)定、卓越的質控水平和檢測技術，且均已經達到國際一流標準。
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