我們邀請(qǐng)了成都市第三人民醫(yī)院腫瘤科駱竹媚副主任醫(yī)師，給大家講解了肺癌的基因檢測(cè)。以下為文字整理版，內(nèi)容包括 1.為什么肺癌患者需要基因檢測(cè)；2.基因檢測(cè)的目的、意義及方法；3.基因檢測(cè)時(shí)機(jī)和標(biāo)本的選擇；4.肺癌基因檢測(cè)套餐的選擇；5.基因檢測(cè)報(bào)告的解讀；6.如何看待化療藥物的基因檢測(cè)。
本文將用文字幫助大家更好地理解肺癌基因檢測(cè)，內(nèi)容較長(zhǎng)，建議先收藏。
01為什么肺癌患者需要基因檢測(cè)
提到肺癌，必須要提一下腫瘤發(fā)生的原因——基因出現(xiàn)“疾病”。當(dāng)人體細(xì)胞發(fā)生有害的基因突變，其細(xì)胞功能發(fā)生了變異，不受機(jī)體調(diào)控飛速增值，最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。
肺癌患者常見(jiàn)基因改變的類型有：堿基的替換（EGFR L858)、基因拷貝數(shù)變異、基因的插入或缺失（EGFR 19del、EGFR20ins）、基因重排 (ALK)等等。
如果把我們的人體看成一輛汽車，通過(guò)基因檢測(cè)技術(shù)，我們才能知道到底發(fā)生了什么問(wèn)題。我們的堿基、DNA相當(dāng)于騎車的輪子，正常情況下應(yīng)該是對(duì)稱整齊的，如果發(fā)生了堿基的替換，一個(gè)好的汽車輪胎被換成了壞的或者自行車的輪子，汽車肯定不跑不動(dòng)了。正常情況下是4個(gè)輪子，不管變多還是變少，形狀發(fā)生改變，汽車同樣不能行駛。汽車輪子少了或者排列出現(xiàn)變化，豎著的變橫著，汽車都無(wú)法行駛。
02基因檢測(cè)的目的、意義及方法
肺癌基因檢測(cè)的目的：（1）通過(guò)一些方法找尋肺癌患者腫瘤DNA突變的部位；（2）了解腫瘤細(xì)胞發(fā)生基因突變的具體情況。
臨床上，做基因檢測(cè)的價(jià)值和意義，直白點(diǎn)就是為了知道怎么治療。
意義一、確定治療靶向藥物
目前肺癌領(lǐng)域，治療效果最好，突變率最高的一個(gè)基因——EGFR，就必須通過(guò)基因檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)，再匹配相對(duì)應(yīng)的靶向藥物治療。只有找準(zhǔn)靶點(diǎn)，匹配靶向藥，才能讓治療收獲最好的療效。
意義二、協(xié)助預(yù)測(cè)肺癌患者使用免疫治療的療效
從2018年開(kāi)始，免疫治療逐漸進(jìn)入臨床，然后大家發(fā)現(xiàn)，有些患者使用免疫治療效果很好，有些患者療效卻不好。這是因?yàn)橛行┤藢儆凇懊庖邇?yōu)勢(shì)人群”，使用免疫治療療效就很好，想要判斷是不是免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群，可以借助基因檢測(cè)手段知曉。
免疫治療相關(guān)的指標(biāo)有三個(gè)：TMB、PD-L1和MSI。
什么是腫瘤TMB?（腫瘤突變負(fù)荷）癌變細(xì)胞內(nèi)發(fā)生基因突變的部位的數(shù)量。檢測(cè)意義：如果基因突變或異常的位點(diǎn)越多，編碼產(chǎn)生的新抗原就越多，就越有可能被機(jī)體的免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。也就是說(shuō)，TMB越高，殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)越強(qiáng)烈，免疫治療效果也可能更好。
PD-L1的表達(dá)。PD-L1與PD-1的結(jié)合可以調(diào)控機(jī)體的免疫反應(yīng)，通過(guò)檢測(cè)該受體的表達(dá)可以預(yù)測(cè)免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑的療效。PD-L1和PD-1是腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞結(jié)合的一個(gè)位點(diǎn)，在腫瘤細(xì)胞上，這個(gè)位點(diǎn)是結(jié)合的，PD-L1和PD-1結(jié)合在一起，正常的T細(xì)胞就不能發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的功能，我們只能讓T細(xì)胞再次活躍，通過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑也就是我們說(shuō)的免疫藥物，結(jié)合到這個(gè)位點(diǎn)上，拆開(kāi)原本結(jié)合的PD-1與PD-L1，讓免疫治療發(fā)揮療效。如果PD-L1的表達(dá)越高，藥物作用的位點(diǎn)就越多，藥物治療的效果也就越好。PD-L1一般通過(guò)免疫組化來(lái)檢測(cè)。
圖：免疫治療
MSI——微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。MS（微衛(wèi)星）又稱簡(jiǎn)單重復(fù)序列，其在維持基因組穩(wěn)定和調(diào)控基因表達(dá)中發(fā)揮重要作用。MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）表現(xiàn)同一微衛(wèi)星位點(diǎn)在不同個(gè)體之間或者同一個(gè)體的正常組織和某些異常組織之間重復(fù)單位的數(shù)目不同。
為什么會(huì)出現(xiàn)“微衛(wèi)星不穩(wěn)定”？主要原因是機(jī)體DNA錯(cuò)配修復(fù)功能的缺陷（MMR）。微衛(wèi)星不穩(wěn)定，機(jī)體就會(huì)表達(dá)一些異常的抗原，免疫系統(tǒng)通過(guò)捕捉到這些異常抗原，激發(fā)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。所以如果患者微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定，可能第一次使用免疫治療，就能取得不錯(cuò)的效果。MSI除了是一種免疫標(biāo)記物，在遺傳篩查中也比較常見(jiàn)的。MSI不僅是針對(duì)肺癌，基本所有實(shí)體瘤都可以做檢測(cè)的免疫標(biāo)志物，目前在大腸癌上用得更廣泛。
意義三、篩查遺傳基因
有些基因具有家族遺傳聚集性，如果檢測(cè)出這些基因，需要注意防范相對(duì)應(yīng)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，如林奇綜合征（大腸癌、子宮內(nèi)膜癌等）；家族性乳腺癌，卵巢癌 （BRCA）等等。
意義四、治療效果的動(dòng)態(tài)檢測(cè)
一項(xiàng)名為BENEFIT研究，給我們臨床帶來(lái)的指導(dǎo)意義。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)對(duì)血液動(dòng)態(tài)的基因檢測(cè)，可以預(yù)測(cè)患者服用靶向藥療效。針對(duì)有EGFR突變的人群，在進(jìn)行吉非替尼治療時(shí)，治療一段時(shí)間，對(duì)患者的血液再次進(jìn)行基因檢測(cè)，基因檢測(cè)會(huì)出現(xiàn)兩種情況，一部分患者體內(nèi)檢測(cè)不出EGFR的突變，另外一部分人群依舊存在EGFR突變。沒(méi)有的這部分我們稱之為ctdna清零，這部分人群吃靶向藥的效果一般要好于未清零的人群。
圖：研究設(shè)計(jì)
基因檢測(cè)的方法
由臨床醫(yī)生來(lái)判斷哪些患者需要檢測(cè)，需要在什么時(shí)間段完成檢測(cè)，具體做什么檢測(cè)檢測(cè)技術(shù)，這里就不再具體展開(kāi)講述。這里講一講一個(gè)比較常見(jiàn)的檢測(cè)手段。NGS——二代測(cè)序，通過(guò)一些技術(shù)手段分析特定DNA片段的堿基序列。相比較于一代測(cè)序，二代測(cè)序可以同時(shí)對(duì)成百上千萬(wàn)條DNA片段同時(shí)測(cè)序。
03基因檢測(cè)時(shí)機(jī)和標(biāo)本的選擇
肺癌基因檢測(cè)時(shí)機(jī)：（1）確診時(shí)——為了明確有無(wú)靶向治療的機(jī)會(huì)，或預(yù)測(cè)免疫治療的療效；（2）疾病進(jìn)展時(shí)——為了了解有無(wú)耐藥基因或其他新的基因的突變。
基因檢測(cè)標(biāo)本的選擇：肺癌患者首選原發(fā)病灶，但有些患者擔(dān)憂穿刺或者手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，就會(huì)考慮相對(duì)比較容易獲得的轉(zhuǎn)移病灶（比如轉(zhuǎn)移的淺表淋巴結(jié)等）。如果患者的身體情況并不允許獲取上述標(biāo)本，下一個(gè)則考慮血液。晚期肺癌患者的血液里會(huì)有循環(huán)的腫瘤細(xì)胞，可以用作檢測(cè)。再次之，含有腫瘤細(xì)胞的胸腹水，最后是腦脊液。
04肺癌基因檢測(cè)套餐的選擇
大家可能聽(tīng)過(guò)醫(yī)生說(shuō)選擇有小型panel、中型panel、大型panel。小型panel就是涵蓋的基因檢測(cè)種類較少，醫(yī)生和患者獲得的信息就會(huì)少一些，panel范圍大一些，獲取的基因檢測(cè)信息就會(huì)多一些。那大中小到底哪個(gè)好？還是得看患者具體情況，范圍大，花費(fèi)也會(huì)更高，經(jīng)濟(jì)條件有限的情況下，肯定不是越多越好，除了要看醫(yī)生的選擇建議，還要結(jié)合患者下一步的治療藥物的選擇意愿。如果患者一定要選擇免疫治療，那就可能需要做大panel，對(duì)免疫標(biāo)記物了解更多一些。如果患者只考慮可以醫(yī)保報(bào)銷的幾種藥物，那就針對(duì)這幾類基因去做檢測(cè)。
小型panel（肺癌八基因）一般包括：EGFR/ALK/ROS1/KRAS/MET/RET/BRAF/ERBB2/NTRK。核心的驅(qū)動(dòng)基因，NCCN指南推薦必檢的基因。針對(duì)的靶向藥物可及，甚至部分已入醫(yī)保（吉非替尼，厄羅替尼，克唑替尼，奧希替尼，色瑞替尼等等）.
中性panel（幾十到上百個(gè)基因）：包括絕大多數(shù)肺癌已知靶點(diǎn)，所針對(duì)的藥物有上市及目前在研的部分藥物。
大型panel（幾百個(gè)基因）：體細(xì)胞突變的所有基因；胚系基因突變，同源重組修復(fù)缺陷基因，遺傳相關(guān)基因；腫瘤突變負(fù)荷，微衛(wèi)星穩(wěn)定性；預(yù)測(cè)免疫治療療效，免疫治療的正向基因，負(fù)向基因等。
05如何讀懂肺癌基因檢測(cè)的結(jié)果報(bào)告
要想讀懂報(bào)告，首先需要了解肺癌的病理分型和肺癌常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變情況。下面簡(jiǎn)單介紹。
肺癌的病理分型為小細(xì)胞肺癌 （約15% ）和非小細(xì)胞肺癌（約85%），非小細(xì)胞肺癌又分為鱗癌和腺癌?；驒z測(cè)主要還是應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌，因?yàn)榧韧芏噌槍?duì)小細(xì)胞肺癌的研究發(fā)現(xiàn)，這類肺癌患者基因突變得很少，基因檢測(cè)對(duì)靶向治療參考意義并不大。
非小細(xì)胞肺癌中，鱗癌和腺癌的驅(qū)動(dòng)基因突變情況是不一樣的，詳細(xì)可以看下圖。
當(dāng)前靶向治療療效較好的兩種突變，EGFR和ALK，在腺癌中的突變比率比鱗癌要高得多，但是這也不代表鱗癌患者做基因檢測(cè)沒(méi)意義，因?yàn)橹皇峭蛔內(nèi)巳赫急壬伲皇菦](méi)有。只是相對(duì)來(lái)說(shuō)，鱗癌患者做基因檢測(cè)有可靶向治療基因的可能會(huì)小得多。
下面我們?cè)賮?lái)看看肺癌中，常見(jiàn)突變的情況。EGFR突變所占比例高，不論是已批準(zhǔn)的藥物，還是臨床試驗(yàn)中的藥，針對(duì)EGFR的也最多。而被稱為“黃金突變”的ALK突變，藥物也不在少數(shù)，療效也頗佳。
如果上面這些基礎(chǔ)的知識(shí)都掌握了，接下來(lái)我們看看解讀基因檢測(cè)報(bào)告要注意的一些事情。
一般基因檢測(cè)報(bào)告很厚，想要快速獲取對(duì)我們有用的信息，就看報(bào)告上的結(jié)果小結(jié)：
體細(xì)胞突變——對(duì)應(yīng)有何靶向藥物等，如下圖，就是對(duì)體細(xì)胞突變的一種展現(xiàn)形式。其中靶向藥物僅作為參考，實(shí)際治療藥物的選擇還是以醫(yī)生建議為準(zhǔn)。
胚系突變——提示我們遺傳風(fēng)險(xiǎn)。
TMB/MSI——預(yù)測(cè)免疫治療療效。
如何看待液體活檢的“全陰性”的報(bào)告？
有時(shí)候發(fā)現(xiàn)患者使用血液或者其他類型液體基因檢測(cè)什么都檢測(cè)不出的情況，這時(shí)候并不能肯定患者完全沒(méi)有突變，考慮的幾種原因如下：
外周血或體液中ctDNA含量過(guò)低；全身腫瘤負(fù)荷小，沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移很少；患者正處于有效的治療中，腫瘤，腫瘤細(xì)胞都被殺滅了，這種情況可能需要患者先停藥采集血液樣本，提高檢測(cè)準(zhǔn)確度。除此之外，腫瘤治療效果的具體情況，是緩慢/快速進(jìn)展，還是寡進(jìn)展/爆發(fā)進(jìn)展；是否出現(xiàn)特殊轉(zhuǎn)移部位，如單純腦轉(zhuǎn)移患者，都是需要考慮的影響因素。
06如何看待化療藥物的基因檢測(cè)
最后再來(lái)說(shuō)一下化療藥物的基因檢測(cè)?；熕幬锘驒z測(cè)主要是為了檢測(cè)人體的正常的白細(xì)胞的基因多態(tài)性。
針對(duì)化療做的基因檢測(cè)，對(duì)患者選擇化療方案有一定的參考作用，但是證據(jù)級(jí)別不高，化療藥物的選擇主要根據(jù)NCCN指南（重要參考）。
這里舉一個(gè)例子，基因檢測(cè)用于對(duì)化療藥物毒副反應(yīng)的檢測(cè)。如果人體查出UGT1A1這種基因，可能在使用伊立替康的時(shí)候，藥物相關(guān)性腹瀉就會(huì)比一般人更嚴(yán)重些，這時(shí)候這項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果可作為選擇化療方案的一個(gè)參考。
小結(jié)
1、肺癌的基因檢測(cè)對(duì)于肺癌的治療有重要的指導(dǎo)意義
2、基因檢測(cè)可以篩選靶向治療藥物，篩查腫瘤遺傳風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)測(cè)免疫治療療效
3、檢測(cè)時(shí)間是初次確診時(shí)，或病情進(jìn)展時(shí)等
4、檢測(cè)標(biāo)本首選原發(fā)灶，其次轉(zhuǎn)移病灶，血液，胸腹水等也可以進(jìn)行檢測(cè)。
5、基因報(bào)告包含的內(nèi)容（體細(xì)胞的突變，胚系的突變，TMB/MSI等）
6、化療藥物的基因檢測(cè)結(jié)果目前證據(jù)級(jí)別不高，化療藥物的選擇主要參考NCCN指南。
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