什么是肺癌的免疫治療，目前有哪些藥物？
廣義的免疫治療包括主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫，但我們所說的肺癌的免疫治療是狹義的免疫治療，即免疫檢查點(diǎn)抑制劑。其他如細(xì)胞治療等對(duì)于肺癌無治療獲益，故并不包括在內(nèi)。常見的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有PD-1/PD-L1抑制劑和CTLA-4 抗體抑制劑（如下圖）；其中Opdivo(nivolumab)簡(jiǎn)稱O藥，每2周給藥一次；KEYTRUDA(pembrolizumab) 簡(jiǎn)稱K藥，每3周給藥一次。
肺癌免疫治療的今生
NO.1先挑軟柿子捏
免疫VS二線化療
自從靶向藥問世后對(duì)于有靶點(diǎn)突變的肺癌患者化療線的地位已經(jīng)直接下降到二線了，免疫來了，先捏個(gè)二線化療這個(gè)軟柿子，我們來看看結(jié)果。
一、2 個(gè) 3 期試驗(yàn)(checkmate017/057)證實(shí)：對(duì)于鱗癌和非鱗癌 NSCLC 患者，相比標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案，使用 nivolumab 可改善總生存率。
新升級(jí)的Keynote010 的患者還對(duì)高表達(dá)人群（ 1034 名腫瘤細(xì)胞 PD-L1 陽性表達(dá) ≥ 1% 的患者）比較了 pembrolizumab 和二線化療方案的療效。患者被隨機(jī)分配至 2 mg/kg/3 周 pembrolizumab 組、10 mg/kg/3 周 pembrolizumab 組和多烯紫杉醇組。進(jìn)行了特別的分層分析，結(jié)果令人更為驚喜。
二、OAK 研究也發(fā)現(xiàn)：PD-L1 抑制劑 atezolizumab 可使 NSCLC 患者獲益。研究對(duì)于首批加入研究的 850 名患者數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)：atezolizumab 組受試者總生存率及主要終點(diǎn)優(yōu)于化療組；atezolizumab 組受試者中位生存期為 13.8 個(gè)月，化療組中位生存期為 9.6 個(gè)月。腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞中 ≥ 1%PD-L1 表達(dá)陽性的患者亞群得到了類似的總生存率結(jié)果。
NO.2一戰(zhàn)獲勝、再戰(zhàn)強(qiáng)敵
免疫VS一線化療
完勝二線化療后免疫信心滿滿，向一線發(fā)起挑戰(zhàn)，不過他還是有些自知之明的，在一線化療的患者里排除了符合靶向適應(yīng)癥的患者，因?yàn)槿绻{入了有基因突變的患者也許勁旅靶向藥就要來開殺了，在牛人靶向面前還是要老實(shí)一點(diǎn)。
一、KEYNOTE-024 是第一個(gè)比較了免疫檢查點(diǎn)抑制劑和一線化療方案療效及安全性的 3 期臨床試驗(yàn)（盡管研究對(duì)象只是一個(gè)亞組的患者）。入組的305 名患者均為腫瘤細(xì)胞 PD-L1 陽性表達(dá) ≥ 50%。所有受試者被隨機(jī)分配至 pembrolizumab 組（200 mg/3 周，靜脈使用）和鉑劑化療組。研究發(fā)現(xiàn)，pembrolizumab 的療效優(yōu)于化療，pembrolizumab 組中位無進(jìn)展生存期為 10.3 個(gè)月，化療組中位無進(jìn)展生存期為 6.0 個(gè)月。研究尚未統(tǒng)計(jì)中位生存率。
二、nivolumab隨即也開展了一線對(duì)比化療的臨床研究，checkmate-026招募了541位PD-L1>5%、未經(jīng)治療的晚期肺癌患者（所謂一線療法），分別使用Opdivo和各種鉑類標(biāo)準(zhǔn)化療組合，結(jié)果Opdivo未能比標(biāo)準(zhǔn)化療延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期（試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)），所有二級(jí)終點(diǎn)也沒有改進(jìn)。這次陰溝里翻船了，究其原因可能與入組人群的標(biāo)準(zhǔn)有較大的關(guān)系。
此輪對(duì)局，pembrolizumab大獲全勝，nivolumab沮喪而歸，研究公布不久pembrolizumab即拿到了FDA的一線適應(yīng)癥，并納入了NCCN2017V3指南。
肺癌免疫治療的明世
NO.3免疫的展望與挑戰(zhàn)
挑戰(zhàn)1：如何找到免疫治療最合適的人群
是如何去篩選出真正有效地患者，找到一種有效的生物預(yù)測(cè)因子（Bio-marker），讓病人通過免疫治療受益，讓免疫也成為精準(zhǔn)治療的一部分。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些免疫治療的預(yù)測(cè)因子，比如腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、T 細(xì)胞表面受體（TCR）等。需要醫(yī)藥科研工作人員和醫(yī)務(wù)工作者共同去努力發(fā)現(xiàn)。
挑戰(zhàn)2：價(jià)格昂貴
目前免疫治療價(jià)格昂貴，動(dòng)輒每個(gè)月大幾萬的費(fèi)用普通家庭無力承擔(dān)，患者只能依靠參加一些科研醫(yī)院的臨床研究獲得治療。
展望1：免疫+
有研究發(fā)現(xiàn)免疫聯(lián)合化療組較化療的有效率更高，機(jī)理值得研究和探討。當(dāng)然我們有理由相信免疫可以聯(lián)合更多的治療手段。
展望2：新開展的免疫臨床研究層出不窮，我們有理由相信免疫一定會(huì)開花結(jié)果
上圖為國(guó)家藥物臨床和試驗(yàn)公示平臺(tái)目錄登記的免疫在肺癌的研究，多達(dá)20余項(xiàng)。
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