講者：Edward Brian Garon, MD
單位：Medicine, Hematology and Oncology，UCLA Medical Center
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一、目前關(guān)于PD-1抑制劑單藥治療晚期NSCLC有哪些關(guān)鍵數(shù)據(jù)？
應(yīng)該說Pembrolizumab和Nivolumab兩個(gè)藥物，在既往的肺癌試驗(yàn)中，結(jié)果并不相同：
1，Pembrolizumab：
在KEYNOTE-024研究中，以Pembrolizumab 200mg固定劑量用法與含鉑兩藥化療進(jìn)行一線頭對(duì)頭比較，入組患者皆為既往未經(jīng)治療的IV期NSCLC，且PS評(píng)分0-1分，無基因突變，患者接受PD-L1表達(dá)檢測(cè) TPS≥50%。
這項(xiàng)研究告訴我們幾個(gè)重要的結(jié)果。首先PFS在Pembrolizumab一組中達(dá)到了中位10.3個(gè)月，而對(duì)照組含鉑兩藥化療的PFS還是大家熟悉的6個(gè)月左右，這組數(shù)據(jù)存在顯著差異，免疫治療Pembrolizumab顯著延遲一線治療疾病進(jìn)展時(shí)間。
OS方面，兩組中截止2016年ESMO公布的結(jié)果時(shí)，其中位的生存時(shí)間均為達(dá)到，但可以從死亡時(shí)間數(shù)量中看出Pembrolizumab的優(yōu)勢(shì)，尤其是6個(gè)月和12個(gè)月生存率上，較一線使用化療均有不同程度的提升?？紤]到該研究還設(shè)置了對(duì)照組患者一線治療進(jìn)展后可以交叉進(jìn)入到試驗(yàn)組接受隨后Pembrolizumab的治療，一方面體現(xiàn)了Pembrolizumab作為一線藥物早期使用的意義，另外隨著時(shí)間的拉長(zhǎng)，免疫藥物對(duì)生存貢獻(xiàn)的遠(yuǎn)期效果也有所體現(xiàn)。
2，Nivolumab：
Nivolumab用于NSCLC一線治療則有所不同。這項(xiàng)名為CheckMate026的臨床研究同樣是在一線頭對(duì)頭比較兩種藥物對(duì)于NSCLC的治療結(jié)果，入組的基線條件大體與之前一項(xiàng)研究相似，但患者PD-L1的表達(dá)程度設(shè)定為≥1%。對(duì)照組接受含鉑化療的患者在一線治療之后如果出現(xiàn)疾病進(jìn)展，可以選擇性交叉進(jìn)入到試驗(yàn)組接受Nivolumab的治療。兩組中入組的全部患者各自約270例/組。
在首要研究終點(diǎn)PFS方面，在PD-L1表達(dá)≥5%這一組患者中，兩組中各約210人，遺憾的是Nivolumab對(duì)比化療并未顯示出任何優(yōu)勢(shì)。
同時(shí)在這一組患者中Nivolumab的生存結(jié)果也是如此，Nivolumab一線和化療一線，兩組的中位OS分別為14.4個(gè)月和13.2個(gè)月。
為什么會(huì)有這樣的差別呢？
關(guān)于思考這兩個(gè)藥物在一線治療NSCLC時(shí)，都是和化療對(duì)照，但結(jié)果卻不盡相同的原因時(shí)，可能會(huì)從包括隨機(jī)患者的特征因素，藥物本身藥效學(xué)差別等角度去闡述。
例如我們看到在隨機(jī)因素中，CheckMate026研究中所入組患者的性別在兩組中看似并不均衡，即Nivolumab組中男性較多，化療組中女性較多，而女性治療預(yù)后似乎略好（僅PFS）；另外不太均衡的就是PD-L1表達(dá)≥50%的患者比例，在Nivolumab組僅有88人，而對(duì)照組使用化療的有126人。但對(duì)于Nivolumab，即便PD-L1表達(dá)高于一半，這一因素是不是能夠作為使用該藥物的優(yōu)選因素，僅從該研究分層的這點(diǎn)數(shù)據(jù)中仍然得不到結(jié)論。除此以外，我們還看到從不吸煙的患者、PS評(píng)分為0的患者，均有利于使用化療更加獲益（樣本量也很小）。
如果說Nivo和Pembro兩個(gè)藥物均為抗PD-1，在NSCLC的藥效上有什么區(qū)別，有很多類似的報(bào)道和總結(jié)，舉一個(gè)例子，如果只看數(shù)字，其實(shí)19%和21%的有效率差距真的很小。
藥效類似，那么放療是引起差異的因素嗎？放療對(duì)Nivo的療效有影響嗎？Checkmate026中更多比例的患者既往接受過放療（相比Keynote024而言），難道放療讓Nivo的療效和化療拉近，無法體現(xiàn)差異？其實(shí)也不然，以UCLA單中心數(shù)據(jù)而言，其實(shí)接受放療的患者使用Nivo的療效是不差于未進(jìn)行放療患者的。無獨(dú)有偶，另外一種PD-L1單抗在類似研究中的結(jié)果趨勢(shì)同前，所以“怪罪于放療”這個(gè)因素應(yīng)該是不成立的。
最后也是最有可能歸因于的因素，則是生物標(biāo)記物，也就是PD-L1的表達(dá)了。
在講者自己的研究中對(duì)Pembrolizumab的療效Cutpoint進(jìn)行評(píng)估后選擇以50%為分割點(diǎn)，獲得研究人群中約30%的患者用于指導(dǎo)評(píng)估Pembrolizumab一線治療的療效，基于其于療效的關(guān)聯(lián)性和易用性，并以irRC評(píng)估作為標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)獨(dú)立評(píng)審驗(yàn)證。
再重新回到Nivolumab，我們看一下其他研究中的數(shù)據(jù)。
在Checkmate057研究中看非鱗狀NSCLC經(jīng)Nivolumab治療的療效，分別對(duì)比了以1%，5%，10%作為分割點(diǎn)的兩組療效，不管是數(shù)字還是趨勢(shì)，PD-L1高表達(dá)的患者Nivo療效好，且明顯拉開差距，然而這種選擇是選出了20%的PD-L1表達(dá)符合分析標(biāo)準(zhǔn)的患者。
但在鱗癌中這個(gè)結(jié)果就不是那么清晰了，Checkmate017中并沒有看到PD-L1高表達(dá)在三個(gè)同樣的分割點(diǎn)上下所有差別。
患者的優(yōu)選，舉個(gè)例子好比這張圖，如果選擇的人群比例僅為不到20%（上圖綠色部分），研究藥物高度集中在有效獲益人群中，臨床研究可能能夠達(dá)到終點(diǎn)取得陽(yáng)性結(jié)果，但那實(shí)際大部分紅色的患者中，也有很多可能從實(shí)驗(yàn)藥物治療中獲益的患者，就錯(cuò)過了接受該治療的機(jī)會(huì)了。另外一種選擇方式，寬選，則讓更多患者（人數(shù)而不是比例）有望從治療中獲益，但有可能研究本身并達(dá)不到研究終點(diǎn)。
對(duì)于特定人群治療策略與藥物選擇來說，是不是50%的cut值設(shè)定的太高了，選出來的患者雖然有效但是鎖定獲益人群非常局限？當(dāng)試著把PD-L1表達(dá)的值的門檻降低設(shè)定較低我們看到：
Nivolumab這里38%以上的PD-L1表達(dá)的時(shí)候，有效率為31.7%，進(jìn)一步更低到25%以上，有效率僅26%。即便是026研究中，PD-L1表達(dá)至少50%的患者，相比化療一線也沒有顯著獲益的趨勢(shì)。
我們?cè)倥e一個(gè)其他藥物的例子，Atezolizumab，一個(gè)PD-L1單抗。在PD-L1表達(dá)<1%的人群，約45%的入組患者中，她較多西他賽是顯著延長(zhǎng)中位OS的，12.6個(gè)月對(duì)8.9個(gè)月。但除了這一組數(shù)字，更好的是，或者說更好的當(dāng)然是 TC3/IC3一組：
OS中位的差距達(dá)到了20.5個(gè)月對(duì)8.9個(gè)月。
這種選擇方式能夠讓更多患者最大程度的獲益嗎？同樣的：
TC3/IC3的患者（上面的柱形圖中綠色系部分），也是僅占了不到20%。
如果擴(kuò)大到TC1-3/IC1-3（下面的柱形圖中的綠色系部分），恰恰也是差不多50%的患者人群（15.7個(gè)月對(duì)10.3個(gè)月），這是和CheckMate026研究中選擇PD-L1表達(dá)高患者的比例非常相似。
選與不選或者如何選，說了這么多，其實(shí)以此為例 如TC1-3/IC1-3人群中的結(jié)果，和在ITT人群中的結(jié)果是一樣的，無論是中位OS還是死亡風(fēng)險(xiǎn)的降低（這里僅對(duì)于Atezolizumab的數(shù)據(jù)而言）。
以上的分析對(duì)于我們了解和選擇PD-1抑制劑用于NSCLC一線治療有何價(jià)值？
基于目前的研究，結(jié)論如下：
如果經(jīng)22C3單抗檢測(cè)PD-L1結(jié)果≥50%的，一線治療選擇Pembrolizumab。
如果檢測(cè)達(dá)不到這一水平的，一線治療選擇化療。
其他一線選擇患者的標(biāo)準(zhǔn)目前暫無定論。
補(bǔ)充一條：Nivolumab暫不用于NSCLC一線治療。如果是二線治療的話，選擇Nivolumab或者Atezolizumab都可以，也不需要以PD-L1的高表達(dá)作為篩選，但PD-L1表達(dá)高獲益的可能性和患者比例更高，如非鱗癌中Nivolumab PD-L1≥10%，Atezolizumab PD-L1 expression TC3/IC3。
既往研究以及看到關(guān)于腫瘤突變負(fù)荷指導(dǎo)免疫治療療效的，對(duì)于非同義性突變負(fù)荷高的使用Pembrolizumab效果更好。
幾個(gè)月前AACR上對(duì)Nivolumab進(jìn)行分析也看到TMB高的患者一線應(yīng)用Nivolumab是有顯著優(yōu)于化療的。而中、低TMB的患者應(yīng)選擇一線化療。除了在肺癌，這一結(jié)果在很多瘤種上均有所報(bào)道。
二、化療與PD-1抑制劑聯(lián)合的數(shù)據(jù)
Pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞加鉑類治療非鱗癌NSCLC
未經(jīng)治療的IIIB或IV期非鱗癌患者入組，均沒有EGFR或ALK陽(yáng)性，并未在入組時(shí)候要求PD-L1的表達(dá)高低。方案設(shè)置方面，對(duì)照組化療方案為培美曲塞聯(lián)合卡鉑，標(biāo)準(zhǔn)四個(gè)周期一線化療之后進(jìn)行原藥維持治療，對(duì)照組加用Pembrolizumab，200mg單次三周方案，兩組患者進(jìn)行隨機(jī)入組。對(duì)照組疾病進(jìn)展后可接受Pembrolizumab的治療。
從結(jié)果上看，在標(biāo)準(zhǔn)化療方案上的聯(lián)合免疫治療的模式，把雙藥化療一線治療的有效率從29%提高到55%，幾乎翻番，聯(lián)合方案的中位起效時(shí)間為1個(gè)半月，也就是中位使用兩次Pembrolizumab，患者（如有效）即可觀察到疾病不同程度的緩解。
PFS時(shí)間顯著延長(zhǎng)，從8.9個(gè)月，延長(zhǎng)了4個(gè)多月！
OS是否能夠很好的拉開差距，至數(shù)據(jù)成熟暫時(shí)還早。但患者獲益一定是很明確的。在樣本量很小的情況下，我們對(duì)ORR在兩組中的獲益根據(jù)患者PD-L1的表達(dá)水平進(jìn)行分組分析：
與目前KeyNote-024研究一致的部分，還是PD-L1≥50%的患者人群，他們?cè)谝痪€接受化療的有效率為35%，而聯(lián)合了派姆單抗則有效率提升至80%！這一類似趨勢(shì)還發(fā)生在PD-L1表達(dá)小于1%，亦或是≥1%的組中，這一人群里意味著僅在這40例左右患者中，就有一些人能從免疫治療中顯著獲益。至于1或49之間的組別，由于樣本量太少都在20上下，沒有很明確的得到一致的結(jié)果。
化療聯(lián)合PD-1用于NSCLC一線治療的結(jié)論：
基于樣本量有限，隨訪時(shí)間較短的研究初步看到培美聯(lián)合派姆單抗可用于無突變非鱗癌的一線治療，較單用化療可以延長(zhǎng)PFS提高客觀緩解率。
目前OS結(jié)果尚未成熟，暫無差異。
（幻燈片解讀：熊小佰）
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