中文字幕理论片,69视频免费在线观看,亚洲成人app,国产1级毛片,刘涛最大尺度戏视频,欧美亚洲美女视频,2021韩国美女仙女屋vip视频

一、肺癌免疫治療的歷史變遷

1．腫瘤免疫治療歷程：

人類對(duì)腫瘤免疫的研究已逾百年。

早在1893年，美國(guó)醫(yī)生William Coley發(fā)現(xiàn)化膿性鏈球菌感染可使肉瘤體積縮小，首次嘗試使用滅活菌毒素治療肉瘤，揭開了腫瘤免疫治療的序幕^[1]。

20世紀(jì)50年代澳大利亞免疫學(xué)家Frank Macfarlane Burnet提出免疫監(jiān)視理論，為腫瘤免疫治療奠定了理論基礎(chǔ)。

20世紀(jì)80年代，美國(guó)Rosenberg團(tuán)隊(duì)首次應(yīng)用淋巴因子激活殺傷細(xì)胞和IL-2治療肺癌，掀起了肺癌過繼免疫治療的熱潮，但過繼免疫細(xì)胞培養(yǎng)費(fèi)用較高且流程復(fù)雜，在肺癌治療中應(yīng)用受限。

肺癌疫苗可誘導(dǎo)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)肺癌產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，達(dá)到清除腫瘤的目的，但由于肺癌的免疫源性較低，大多數(shù)肺癌疫苗未取得滿意的臨床療效。

2．免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療機(jī)制：

在腫瘤免疫應(yīng)答過程中，T細(xì)胞為主要效應(yīng)細(xì)胞，T細(xì)胞激活后大量聚集并攻擊表達(dá)相關(guān)抗原的腫瘤細(xì)胞。

免疫檢查點(diǎn)如細(xì)胞毒T細(xì)胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）、程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1, PD-1）及程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1,PD-L1）可抑制T細(xì)胞的啟動(dòng)和激活，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。

隨著T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答機(jī)制的闡明及免疫檢查點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，一系列免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）相繼問世^[2,3]，常見的ICI有PD-1抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab、PD-L1抑制劑Atezolizumab和Durvalumab及CTLA-4抑制劑Ipilimumab和Tremelimumab。

隨著ICI陸續(xù)獲得肺癌治療的適應(yīng)證，肺癌進(jìn)入免疫治療時(shí)代。

二、肺癌免疫治療的現(xiàn)狀

1．從二線治療到一線及新輔助治療：

ICI在非小細(xì)胞肺癌二線治療中的Checkmate-017、Checkmate-057、KEYNOTE-010及OAK研究結(jié)果均證實(shí)，與化療組相比，PD-1或PD-L1抑制劑組患者的客觀緩解率（objective response rate, ORR)、疾病無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）及總生存期（overall survival, OS）均有不同程度的提高^[4,5,6,7]，奠定了ICI在非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)二線治療中的地位。

目前Nivolumab、Pembrolizumab及Atezolizumb均獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌二線治療。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南1級(jí)推薦Nivolumab、Pembrolizumab及Aatezolizumb用于非小細(xì)胞肺癌患者的二線治療，免疫治療改變了非小細(xì)胞肺癌二線治療的模式。

PACIFIC研究結(jié)果顯示，不可切除的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者在放化療后接受PD-L1抑制劑Durvalumab治療可顯著延長(zhǎng)PFS及OS^[8]。

2019年NCCN指南1級(jí)推薦Durvalumab作為不可手術(shù)切除的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌同步放化療后的鞏固治療。

ICIs在非小細(xì)胞肺癌一線治療中的研究也在迅速推進(jìn)中。Keynote-024臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與一線含鉑化療相比，一線使用Pembrolizumab治療PD-L1高表達(dá)，即腫瘤細(xì)胞陽性比例分?jǐn)?shù)（Tumor Proportion Score, TPS）≥50%患者的PFS優(yōu)于化療組^[9]。NCCN指南推薦Pembrolizumab用于PD-L1高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌的一線治療，ICI正式進(jìn)軍肺癌的一線治療領(lǐng)域。為進(jìn)一步擴(kuò)大免疫一線治療的適用人群，Keynote-042研究應(yīng)運(yùn)而生，2019年世界肺癌大會(huì)（World Conference on Lung Cancer, WCLC）公布的最新結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)一線含鉑化療相比，Pembrolizumab單藥一線治療可以顯著延長(zhǎng)TPS≥1%的驅(qū)動(dòng)基因無突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的總生存期。

除晚期肺癌外，ICI也可用于肺癌的新輔助治療，2018年《新英格蘭雜志》發(fā)表的一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，早期非小細(xì)胞肺癌先使用Nivolumab治療2周期后再接受手術(shù)，患者的病理學(xué)緩解率達(dá)45%，ICI在非小細(xì)胞肺癌新輔助治療中具有很大潛力^[10]。

以ICI為代表的肺癌免疫治療經(jīng)歷了從后線治療到一線治療、從姑息治療到鞏固治療、從晚期肺癌治療到早期肺癌新輔助治療的歷程，腫瘤免疫治療必將使越來越多的肺癌患者受益。

2．從免疫單藥治療到聯(lián)合用藥：

在免疫單藥治療取得突破性進(jìn)展后，為進(jìn)一步提高療效，研究者開始探索ICI聯(lián)合化療、放療、靶向治療以及雙免疫聯(lián)合治療的可行性?；熆梢詼p輕腫瘤瘤體負(fù)荷、促進(jìn)腫瘤抗原釋放、誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境趨化因子釋放，化療與免疫治療有協(xié)同作用。

KEYNOTE-021G研究結(jié)果顯示，Pembrolizumab聯(lián)合化療組的ORR（55%）是單純化療組（29%）的近2倍，PFS比單純化療組延長(zhǎng)4個(gè)月^[11]，2017年FDA批準(zhǔn)Pembrolizumab聯(lián)合化療用于非鱗非小細(xì)胞肺癌的一線治療。

KEYNOTE-407研究、KEYNOTE-189研究及IMpower-132研究結(jié)果均顯示，免疫治療聯(lián)合化療可進(jìn)一步提升肺癌治療的療效。放療作為另一種傳統(tǒng)的治療手段可促進(jìn)腫瘤抗原釋放，提高免疫應(yīng)答。KEYNOTE-001研究結(jié)果顯示，與單純Pembrolizumab治療相比，免疫治療前接受放療可使患者PFS延長(zhǎng)2.3個(gè)月，OS延長(zhǎng)5.4個(gè)月^[12]。

在免疫治療聯(lián)合放療中患者的選擇至關(guān)重要，主要取決于腫瘤位置、臨床分期和肺癌組織學(xué)類型等。

PD-1及PD-L1抑制劑作用于T細(xì)胞的效應(yīng)階段，而CTLA-4抑制劑主要針對(duì)T細(xì)胞的活化階段，雙免疫聯(lián)合治療可通過互補(bǔ)的機(jī)制加強(qiáng)抗腫瘤作用。Checkmate 012研究結(jié)果顯示Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌具有良好的療效^[13]。CheckMate 227^[14]研究結(jié)果同樣證實(shí)Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab一線治療非小細(xì)胞肺癌可明顯延長(zhǎng)高腫瘤突變負(fù)荷患者的PFS。

抗血管生成靶向藥物可抑制腫瘤組織的生長(zhǎng)，文獻(xiàn)報(bào)道血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothecial growth factor，VEGF）通路與免疫系統(tǒng)可相互促進(jìn)。IMpower150研究結(jié)果顯示，與貝伐單抗聯(lián)合化療相比，Atezolizumab聯(lián)合貝伐單抗及化療能延長(zhǎng)肺癌患者的OS，2018年12月FDA批準(zhǔn)Atezolizumab聯(lián)合貝伐單抗、卡鉑和紫杉醇用于驅(qū)動(dòng)基因陰性的非鱗非小細(xì)胞肺癌的一線治療。

隨著肺癌治療模式的不斷豐富，聯(lián)合治療研究的不斷深入，聯(lián)合治療模式逐漸被認(rèn)可，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合是肺癌治療的大勢(shì)所趨。

3．從非小細(xì)胞肺癌延伸至小細(xì)胞肺癌：

免疫治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌的療效顯著，并進(jìn)一步向小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域擴(kuò)展。

Checkmate 032研究結(jié)果顯示Nivolumab單藥或Nivolumab與Ipilimumab聯(lián)合治療均可延長(zhǎng)復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者的生存時(shí)間，且優(yōu)于傳統(tǒng)化療^[15]。2018年FDA批準(zhǔn)Nivolumab用于治療既往接受含鉑化療的轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌。Keynote 028^[16]及Keynote 158研究^[17]結(jié)果顯示Pembrolizumab同樣可使經(jīng)治晚期小細(xì)胞肺癌患者獲益，免疫治療改變了小細(xì)胞肺癌二線治療的模式。

小細(xì)胞肺癌一線免疫治療的IMpower 133最新結(jié)果顯示，一線Atezolizumab聯(lián)合化療可顯著延長(zhǎng)初治小細(xì)胞肺癌患者的PFS和OS，免疫治療聯(lián)合化療可成為廣泛期小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。

三、肺癌免疫治療需解決的主要問題與思考

近年來，以ICI作為代表的免疫治療獲得了較好的療效，但肺癌免疫治療還有許多需要思考及解決的問題，如何選擇肺癌免疫治療的獲益人群、如何篩選免疫治療的分子標(biāo)志物、如何優(yōu)化免疫治療的方案、如何評(píng)估免疫治療的療效、如何監(jiān)測(cè)管理免疫相關(guān)的不良反應(yīng)及如何克服免疫治療的耐藥等問題尚需進(jìn)一步探索。

1．療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物的選擇：

PD-L1是臨床中運(yùn)用最廣泛的免疫標(biāo)志物，多個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示PD-L1的表達(dá)水平與免疫治療的療效相關(guān)，2019年NCCN指南推薦晚期初治非小細(xì)胞肺癌在治療前檢測(cè)PD-L1。但PD-L1作為肺癌免疫療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)還存在一定爭(zhēng)議，主要原因有PD-L1陽性表達(dá)的界定標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，PD-L1檢測(cè)結(jié)果判定主觀性較強(qiáng)，PD-L1無法動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)等，如何使PD-L1檢測(cè)更加規(guī)范化是需要解決的問題。

隨著全基因組測(cè)序技術(shù)突飛猛進(jìn)的發(fā)展，腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden, TMB）成為熱門的免疫療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物^[18]。2019年NCCN指南新增TMB作為免疫治療的生物標(biāo)志物，但對(duì)于如何衡量TMB尚沒有達(dá)成共識(shí)，不同檢測(cè)平臺(tái)界定的TMB閥值也未達(dá)成統(tǒng)一。

隨著免疫生物標(biāo)志物研究的不斷深入，錯(cuò)配修復(fù)基因、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、腫瘤微環(huán)境、機(jī)體免疫狀態(tài)及腸道菌群的構(gòu)成等成為潛在的免疫治療的標(biāo)志物^[19]。免疫治療具有復(fù)雜性，單一指標(biāo)難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)免疫治療的療效，在篩選更優(yōu)的免疫治療標(biāo)志物的基礎(chǔ)上，需要建立多種標(biāo)志物的聯(lián)合預(yù)測(cè)模型，綜合評(píng)估免疫治療療效，最終實(shí)現(xiàn)肺癌免疫治療的精準(zhǔn)化。

2．免疫治療療效的評(píng)估：

ICI通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能發(fā)揮抗腫瘤作用，應(yīng)用傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)估可能存在偏差。目前制定的免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（immune-related response criteria，irRC）以及修改版免疫相關(guān)緩解標(biāo)準(zhǔn)（immune-related RECIST，irRECIST）^[20]在一定程度上可以指導(dǎo)ICI的臨床應(yīng)用，但對(duì)于一些非常規(guī)的應(yīng)答模式，如假性進(jìn)展等的判定有待進(jìn)一步明確。隨著免疫治療經(jīng)驗(yàn)的逐漸累積，免疫治療的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也在不斷完善，使其能更具體、更全面、更特異、更科學(xué)地指導(dǎo)免疫治療。

3．免疫治療的耐藥問題：

與其他抗腫瘤藥物一樣，免疫治療也存在耐藥，免疫治療耐藥模式可分為原發(fā)性耐藥、適應(yīng)性耐藥及獲得性耐藥^[21]。腫瘤免疫耐藥可能與腫瘤抗原的表達(dá)缺失、腫瘤抗原的提呈缺陷、腫瘤細(xì)胞的信號(hào)通路異常、T細(xì)胞的功能缺陷、靶抗原表達(dá)的逐漸減少、腫瘤新突變的產(chǎn)生等相關(guān)，機(jī)制復(fù)雜且涉及多個(gè)環(huán)節(jié)。如何解決腫瘤免疫治療耐藥，如何針對(duì)不同的耐藥機(jī)制制定個(gè)體化的免疫治療方案，是需要思考及解決的問題。

4．免疫治療的不良反應(yīng)：

隨著ICI在肺癌中的廣泛應(yīng)用，免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAE）逐漸引起醫(yī)生的關(guān)注與重視。

免疫相關(guān)不良反應(yīng)最常累及患者的皮膚、胃腸道、肺、骨骼肌及內(nèi)分泌系統(tǒng)^[22,23]。大部分irAE為輕中度^[24,25,26]，可通過暫時(shí)停藥或糖皮質(zhì)激素治療得以控制。

但隨著研究的不斷深入，出現(xiàn)了諸如免疫相關(guān)性肺炎、免疫間質(zhì)性腎炎、免疫性心肌炎等一系列嚴(yán)重危及患者生命的不良反應(yīng)。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis, CIP）是常見的免疫治療相關(guān)肺毒性，也是引起ICI相關(guān)死亡的重要原因之一。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組針對(duì)CIP的診治進(jìn)行了研討并形成專家共識(shí)，旨在指導(dǎo)臨床醫(yī)生早期識(shí)別及診斷CIP，并進(jìn)行合理治療。由于免疫反應(yīng)具有滯后性以及持續(xù)性，一些irAE可能出現(xiàn)較晚，對(duì)irAE的預(yù)防、識(shí)別、治療和隨訪監(jiān)測(cè)應(yīng)貫穿整個(gè)免疫治療過程。

5．我國(guó)肺癌免疫治療的前景：

早在2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)Nivolumab用于晚期非小細(xì)胞肺癌二線治療，直到2018年Nivolumab才作為第一個(gè)ICI在我國(guó)獲批上市。目前我國(guó)開展的免疫相關(guān)臨床試驗(yàn)多處于'跟蹤'階段，我國(guó)臨床及科研工作者需要針對(duì)我國(guó)人群的特點(diǎn)，尋找我國(guó)人群免疫治療的生物標(biāo)志物，探索我國(guó)肺癌患者的免疫耐藥機(jī)制，獲得我國(guó)人群免疫治療的安全性數(shù)據(jù)，提出我國(guó)人群的免疫治療方案。在引進(jìn)國(guó)外免疫藥物的同時(shí)，還應(yīng)大力鼓勵(lì)我國(guó)肺癌免疫藥物的研發(fā)，讓肺癌免疫治療造福于中國(guó)患者。

目前ICI已成為晚期肺癌二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其一線聯(lián)合治療的適應(yīng)證也在逐步獲批。目前肺癌的免疫治療正向著早期新輔助治療推進(jìn)，免疫治療正在改變肺癌的治療策略，最終可以使越來越多的肺癌患者獲益。我國(guó)自主研發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑也在研究和審批中，肺癌免疫治療將會(huì)給我國(guó)肺癌患者帶來更多的福音。