2018年，以PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑為代表的免疫治療仍是惡性腫瘤治療的熱點，隨著研究的深入，免疫治療在結(jié)直腸癌的應(yīng)用價值和預(yù)測靶點也逐漸明晰。本文從2018年度在ASCO及ESMO等重大會議中發(fā)布的結(jié)直腸癌免疫治療相關(guān)研究出發(fā)，闡釋2018年度結(jié)直腸癌免疫治療的進展。
1. PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA4抑制劑治療dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌療效再獲新證
2017年，CheckMate 142研究公布了多線治療失敗后的dMMR/MSI-H晚期結(jié)直腸癌患者接受納武單抗治療的研究結(jié)果，其主要研究終點ORR可以達到31.1%，達到客觀緩解的患者有34.8%持續(xù)緩解時間超過12個月。
2018年ASCO會議中，研究者更新了CheckMate 142研究的研究數(shù)據(jù)，在其中的摘要553中，公布了PD-1抑制劑納武單抗聯(lián)合CTLA4抑制劑伊匹木單抗治療多線治療失敗后的dMMR/MSI-H晚期結(jié)直腸癌患者的數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)有78%的患者腫瘤出現(xiàn)了退縮，客觀緩解率達到了55%，并且12個月的PFS率為71%，OS率為85%；而摘要554更新了納武單抗單藥治療多線治療失敗后的dMMR/MSI-H晚期結(jié)直腸癌患者的數(shù)據(jù)，其中有60%的患者出現(xiàn)了腫瘤退縮，客觀緩解率達到33%，12個月的PFS率為44%，OS率為72%。從初步研究結(jié)果來看，納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗可能是多線治療失敗后的dMMR/MSI-H晚期結(jié)直腸癌的優(yōu)選方案。
與之同時，CheckMate 142研究的另外一個治療隊列—納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗一線治療dMMR/MSI-H晚期結(jié)直腸癌的研究結(jié)果于在2018年的ESMO會議上公布，公布的研究數(shù)據(jù)顯示，一線治療的ORR為60%，疾病控制率為84%，其中有7%的患者達到了CR。最終12個月的PFS率為77%，OS率為83%。
圖示：納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗一線治療和可能的過渡狀態(tài)
此外，納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗應(yīng)用于可手術(shù)結(jié)直腸癌患者新輔助治療的NICHE研究也報道了初步研究的結(jié)果。研究設(shè)計患者在術(shù)前使用的納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗新輔助治療，在不遲于六周內(nèi)接受手術(shù)治療，主要終點為安全性和可行性，次要終點為有效性以及相關(guān)生物標(biāo)志物如TMB、干擾素基因特性及T細胞浸潤等與反應(yīng)率之間的相關(guān)性。初步公布的7例可手術(shù)dMMR患者在新輔助治療后均達到術(shù)后病理檢查殘留的活性癌細胞<>
因此，綜合目前的研究結(jié)果來看，納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗的治療方式在dMMR /MSI-H患者中，無論是可手術(shù)患者的新輔助治療，還是晚期患者的一線治療或多線治療，都顯示出相當(dāng)不錯的前景。
2. PD-L1單抗聯(lián)合MEK抑制劑治療基因分型未明的晚期結(jié)直腸癌未獲成功
2016年ASCO會中公布了MEK抑制劑(cobimetinib)考比替尼聯(lián)合抗PD-L1單抗阿特珠單抗（Atezolizumab）治療晚期結(jié)直腸癌的研究結(jié)果，研究顯示在基因分型未明的所有結(jié)直腸癌患者中，其ORR可以達到17%，DCR可以達到39%。這一結(jié)果讓研究者看到了MEK抑制劑聯(lián)合抗PD-L1單抗在基因分型未明特別是MSS患者中的潛在治療價值。因此，針對MSS類型的經(jīng)奧沙利鉑、伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物治療失敗后的結(jié)直腸癌患者，研究者設(shè)計了考比替尼聯(lián)合阿特珠單抗三線治療的IMBLAZE370研究。研究2:1:1將患者分配到考比替尼聯(lián)合阿特珠單抗組，阿特珠單抗單藥加量組和瑞戈非尼治療組，研究的主要終點為試驗組的OS優(yōu)于對照組瑞戈非尼治療組。最終，三組12個月的OS率分別為38.5%，27.2%和36.6%，中位OS分別為：8.9個月，7.1個月和8.5個月，中位PFS分別為：1.9個月，1.9個月和2.0個月，ORR%分別為：2.7%，2.2%和2.2%。最終研究結(jié)果并未達到主要研究終點OS，因此，考比替尼聯(lián)合阿特珠單抗三線治療并不優(yōu)于瑞戈非尼，使PD-1/PD-L1在MSS患者中的治療又陷入困境。
3. PD-L1單抗維持治療BRAF野生型隊列陰性告終
另一項生物標(biāo)志物驅(qū)動維持治療的MODUL研究也公布了其中BRAF野生型隊列維持治療的結(jié)果。研究收錄的患者接受了FOLFOX聯(lián)合貝伐單抗誘導(dǎo)治療16周，或接受FOLFOX聯(lián)合貝伐單抗誘導(dǎo)治療12周后再進行5-FU/LV聯(lián)合貝伐單抗治療4周，治療結(jié)束后療效為：CR、PR、SD的患者進入維持治療研究。其中BRAF野生型隊列接受氟尿嘧啶聯(lián)合貝伐單抗再加上阿特珠單抗的三藥維持治療或氟尿嘧啶聯(lián)合貝伐單抗的兩藥維持治療，主要研究終點為PFS。研究結(jié)果顯示，三藥維持治療組的PFS為7.2個月，而兩藥維持治療組的PFS為7.39個月，P=0.727。因此，研究并未達到主要終點，加用阿特珠單抗并不能帶來維持治療的額外獲益。
小結(jié)
結(jié)合上述2018年公布結(jié)果的多項PD-1和PD-L1治療結(jié)直腸癌的相關(guān)臨床試驗，目前結(jié)直腸癌免疫治療領(lǐng)域，獲益人群仍局限于dMMR/MSI-H患者。對于dMMR/MSI-H患者，PD-1單抗和CTLA4抑制劑的聯(lián)合治療，無論是多線治療，一線治療還是新輔助治療，都顯示出出色的療效。而對于基因分型未明或MSS的結(jié)直腸癌患者，免疫治療仍舊未獲得突破。PD-L1聯(lián)合MEK抑制劑治療多線治療失敗的結(jié)直腸癌并不優(yōu)于目前已上市的小分子抗血管靶向藥物瑞戈非尼，誘導(dǎo)治療后PD-L1抑制劑的維持治療也未獲得陽性結(jié)果。期待未來，能有更多化療和免疫治療的聯(lián)合模式，或許可以獲得結(jié)直腸癌全人群的獲益，為更多患者帶來福音。
研究團隊
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院大腸癌多學(xué)科診治中心
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院大腸癌多學(xué)科診治中心是由1957年我國最早建立的一批腫瘤?？瓢l(fā)展形成的，1984年成為浙江省重點學(xué)科，1989年建立了浙江省首個腫瘤化療?？?，2007年成為國家重點學(xué)科，2013年入選為衛(wèi)生和計劃生育委員會的臨床重點專科。
在學(xué)科奠基人鄭樹教授和學(xué)科帶頭人張?zhí)K展教授的帶領(lǐng)下，腫瘤中心長期致力于以結(jié)直腸癌為代表的各種惡性腫瘤的基礎(chǔ)及轉(zhuǎn)化研究和臨床綜合防治，在國內(nèi)外有較大影響力。中心是衛(wèi)生部大腸癌早診早治示范基地、教育部惡性腫瘤預(yù)警干預(yù)重點實驗室，組建了腫瘤多學(xué)科診治團隊，是全國胃腸腫瘤多學(xué)科診治示范中心之一。鄭樹教授和張?zhí)K展教授先后擔(dān)任中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會的主任委員，在兩位教授的帶領(lǐng)下中心在大腸癌早診早治領(lǐng)域處在國際領(lǐng)先水平。經(jīng)過數(shù)十年的沉淀積累和開拓創(chuàng)新，在臨床、基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化醫(yī)療領(lǐng)域取得了全方位發(fā)展，曾獲得國家科技進步二等獎、三等獎，浙江省科技進步一等獎等省部級以上獎勵37項，參與及承擔(dān)多個國家級研究項目，近五年來發(fā)表SCI收錄論文128篇，主編、參編國內(nèi)多個大腸癌診療規(guī)范，在國內(nèi)奠定了領(lǐng)先者地位。
現(xiàn)大腸癌診治中心在職醫(yī)師61人，護士70人，醫(yī)技14人。其中高級職稱24人，博士研究生學(xué)歷44人。本中心注重人才培養(yǎng)和梯隊建設(shè)，以丁克峰教授和袁瑛教授為代表的多名中青年學(xué)科骨干已在國內(nèi)嶄露頭角。學(xué)科已培養(yǎng)博士研究生170余名，碩士研究生300余名，為我國大腸癌防治事業(yè)輸送了大量優(yōu)秀人才。
供稿：
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院大腸癌診治中心
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科
陳佳琦 袁瑛
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