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MSI-H/dMMR檢測(cè)的推薦地位不斷提升，進(jìn)一步推動(dòng)胃腸腫瘤治療進(jìn)入免疫時(shí)代。
微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）是目前預(yù)測(cè)免疫治療療效最重要的生物標(biāo)志物之一，已被應(yīng)用于包括胃癌和結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種晚期實(shí)體瘤免疫治療優(yōu)勢(shì)人群篩選。最新2021美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）胃癌和結(jié)腸癌兩大指南相繼對(duì)MSI-H/dMMR免疫獲益人群的診療進(jìn)行更新[1,2]，胃腸腫瘤免疫治療迎來新的時(shí)代。近年來，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的腫瘤免疫治療已經(jīng)成為繼手術(shù)治療、放療、化療、靶向治療之后的第五大腫瘤治療療法，也是目前最熱門的腫瘤治療手段。然而，單獨(dú)使用PD-1/PD-L1抑制劑，只有20%-40%的患者會(huì)對(duì)免疫治療產(chǎn)生反應(yīng)[3,4]，如何篩選出這部分有應(yīng)答的患者是臨床所面臨及需要解決的問題。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）是指DNA復(fù)制時(shí)由于發(fā)生插入或缺失突變引起MS序列長(zhǎng)度或堿基組成發(fā)生改變的現(xiàn)象，常由錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）導(dǎo)致[5]。根據(jù)不穩(wěn)定的程度，MSI可分為３類：微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）、微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定（MSI-L）、微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）[6]。MSI-H在子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、胃癌等實(shí)體瘤中的發(fā)生率較高[7]。大量臨床研究證實(shí)，MSI-H/dMMR實(shí)體瘤患者接受以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療有顯著獲益[8-10]。而且，ICIs是否受益的關(guān)鍵影響因素為患者是否是MSI-H，與具體癌種無關(guān)[11]。2017年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)PD-1抑制劑帕博利珠單抗用于既往標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展、無滿意替代治療方案的MSI-H/dMMR晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的治療，這是首個(gè)不按照腫瘤來源，而是依照生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的抗腫瘤療法，自此，MSI也正式走入臨床實(shí)踐。2021年1月底，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)了中國(guó)首個(gè)基于“多重?zé)晒釶CR-毛細(xì)管電泳法”的MSI檢測(cè)試劑盒[12]，使得MSI再次成為免疫治療的關(guān)注重點(diǎn)。MSI應(yīng)用指南推薦升級(jí)，胃腸免疫治療大門開啟基于MSI-H/dMMR這一分子特征在腫瘤免疫治療中強(qiáng)烈的療效預(yù)測(cè)價(jià)值，多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外指南均推薦晚期實(shí)體瘤患者接受免疫治療應(yīng)檢測(cè)MSI狀態(tài)[5,13,14]。最新2021 V1 NCCN胃癌指南提升了MSI/MMR檢測(cè)的推薦等級(jí)，建議所有新診斷的胃癌患者都應(yīng)該進(jìn)行MSI的聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)或錯(cuò)配修復(fù)蛋白（MMR）的免疫組化（IHC）檢測(cè)（圖1）[3]。而上一版指南對(duì)于MSI/MMR的檢測(cè)推薦僅限于有疑似出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性的患者。新版指南的推薦意味著對(duì)于MSI-H/dMMR患者，ICIs不但適用于IV期患者的解救治療，也適用于早于IV期的術(shù)前新輔助治療。與2020版NCCN結(jié)腸癌指南相比，2021 V1 NCCN結(jié)腸癌指南新增納武利尤單抗±伊匹木單抗（O±Y）或帕博利珠單抗（優(yōu)選）用于MSI-H/dMMR患者輔助治療（圖2），為MSI-H/dMMR人群提供了全新的免疫輔助治療方案[4]。圖2. 2021 V1 NCCN結(jié)腸癌指南推薦意見對(duì)于適合高強(qiáng)度化療的不可手術(shù)切除的晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，2021 V1 NCCN結(jié)腸癌指南新增O±Y或帕博利珠單抗用于MSI-H/dMMR人群一線治療，其中帕博利珠單抗被列為優(yōu)選推薦（圖3）[4]。這意味著免疫治療打破了傳統(tǒng)化療±靶向的一線獨(dú)攬地位，提供結(jié)腸癌患者更多新選擇。圖3. 2021 V1 NCCN結(jié)腸癌指南推薦意見
錦上添花：國(guó)產(chǎn)免疫治療藥在MSI-H/dMMR領(lǐng)域綻放光芒在MSI-H/dMMR實(shí)體瘤治療領(lǐng)域，國(guó)產(chǎn)免疫治療藥物也取得了重大進(jìn)展。我國(guó)自主研發(fā)的皮下注射的PD-L1納米抗體恩沃利單抗與目前已經(jīng)上市及在研的PD-1/PD-L1抑制劑相比具有明顯的差異化優(yōu)勢(shì)，具有分子量小、水溶性高、親合力高、組織穿透力強(qiáng)、給藥便捷等特點(diǎn)，展現(xiàn)出良好的抗腫瘤療效和安全性。恩沃利單抗治療中國(guó)MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)共納入103例MSI-H/dMMR晚期癌癥患者，其中一線及以上經(jīng)治晚期結(jié)直腸癌患者65例，一線及以上經(jīng)治晚期胃癌患者18例，一線及以上經(jīng)治晚期非結(jié)直腸癌非胃癌患者20例。研究結(jié)果顯示，恩沃利單抗注射液?jiǎn)嗡幹委熂韧辽僖痪€標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤療效顯著，總體人群、晚期結(jié)直腸癌、晚期胃癌及其他實(shí)體瘤經(jīng)獨(dú)立審評(píng)委員會(huì)（BIRC）評(píng)估確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）分別為42.7％、43.1%、44.4%和40.0%。BIRC評(píng)估的總體人群中持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）未達(dá)到，12個(gè)月DOR率為92.2%?？傮w人群中位無進(jìn)展生存期（PFS）為11.1個(gè)月。總體人群及各亞組的中位總生存期（OS）均未達(dá)到，總體人群、晚期結(jié)直腸癌、晚期胃癌及其他實(shí)體瘤的12個(gè)月OS率分別為74.6%、72.9%、83.3%和75.0%（圖4）[15]。圖4. 所有103例受試者靶病灶負(fù)荷變化圖（BIRC評(píng)估）
在安全性方面，16例患者（15.5%）發(fā)生3-4級(jí)與藥物相關(guān)的治療期間不良事件（TEAE），無研究藥物相關(guān)5級(jí)TEAE，3例（2.9%）受試者因藥物相關(guān)TEAE導(dǎo)致永久停藥。免疫相關(guān)性不良事件（irAE）發(fā)生率和發(fā)生情況與同類產(chǎn)品相似。而且恩沃利單抗采用皮下注射給藥，無輸注反應(yīng)；注射部位反應(yīng)發(fā)生率低（8.7%），均為1-2級(jí)，無藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件或?qū)е掠谰猛Ｋ幨录l(fā)生（表1）。表1. 恩沃利單抗治療中國(guó)MSI-H/dMMR實(shí)體瘤安全性結(jié)果基于恩沃利單抗對(duì)MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤良好的療效和安全性，2020年11月，恩沃利單抗注射液向NMPA提交新藥上市申請(qǐng)（NDA），申請(qǐng)的適應(yīng)證為用于治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的MSI-H/dMMR晚期結(jié)直腸癌、胃癌及其他晚期實(shí)體瘤。在MSI-H/dMMR應(yīng)用地位不斷提高的大背景下，相信未來恩沃利單抗的上市將進(jìn)一步推進(jìn)國(guó)內(nèi)實(shí)體瘤免疫治療臨床實(shí)踐，讓更多MSI-H/dMMR人群從ICIs治療中獲益。參考文獻(xiàn)：
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