結(jié)直腸癌是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，其診療備受關(guān)注。近期腫瘤醫(yī)學(xué)論壇采訪了腸癌領(lǐng)域?qū)＜?，中?guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛消化腫瘤內(nèi)科副主任劉靜教授，就結(jié)直腸癌的治療進(jìn)行了深入探討。劉靜教授指出，在結(jié)直腸癌的輔助治療中，除了氟尿嘧啶和奧沙利鉑，其他化療藥物、靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑并不推薦使用，因?yàn)槿狈γ鞔_的生存益處證據(jù)。然而，在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌中，免疫治療藥物在dMMR/MSI-H患者中顯示出明確的療效，并已在一線治療中推廣應(yīng)用，但約有1/3的患者存在耐藥性。對(duì)于非轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的dMMR患者，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在新輔助治療中顯示出良好的療效，而對(duì)于pMMR患者，目前尚無(wú)明確的治療策略，需要進(jìn)一步研究來(lái)指導(dǎo)臨床實(shí)踐。
這次采訪提供了最新的臨床指南推薦和研究進(jìn)展，幫助醫(yī)護(hù)工作者了解目前結(jié)直腸癌輔助治療和免疫治療的最新進(jìn)展。對(duì)患者來(lái)說(shuō)，這為他們更好地了解目前的治療方案和可能的治療效果提供了幫助，為患者和醫(yī)生共同制定更合適的治療計(jì)劃提供了參考。
Q1: 在2023年CSCO結(jié)直腸癌指南中，除了臨床試驗(yàn)外，為什么不推薦在輔助化療中使用伊立替康、替吉奧、曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）以及所有靶向藥物（如貝伐珠單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗、阿柏西普、瑞戈非尼、呋喹替尼等）和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如帕博利珠單抗和納武利尤單抗）？
劉教授：關(guān)于腸癌的輔助治療方面，目前有國(guó)內(nèi)的CSCO指南以及國(guó)外的NCCN和ESMO指南提供了相關(guān)推薦。這些指南基本上只推薦了兩類藥物，即氟尿嘧啶和奧沙利鉑。根據(jù)病人的術(shù)后分期情況，可以選擇單藥或聯(lián)合應(yīng)用這兩種藥物。除了這兩種藥物，還有其他種類的化療藥物，如伊利替康、TAS-102，以及一些靶向藥物，如貝伐珠單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為新一代惡性腫瘤治療的重要突破，也被廣泛應(yīng)用于晚期腸癌病人中。然而，目前這些藥物都不推薦用于腸癌根治性手術(shù)后的輔助治療。
這樣的決策背后有一定原因。目前的臨床研究證實(shí)，只有氟尿嘧啶和奧沙利鉑這兩種藥物的單藥或聯(lián)合方案可以延長(zhǎng)根治術(shù)后腸癌病人的無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期。而其他的化療藥物、靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腸癌根治術(shù)后病人的輔助治療中是否能帶來(lái)確切的生存益處，目前還沒(méi)有證據(jù)支持。
對(duì)于一種特殊且罕見(jiàn)的類型——MSI-H/dMMR型腸癌病人，免疫檢查點(diǎn)抑制劑如PD-1單抗在晚期和新輔助治療領(lǐng)域已經(jīng)顯示出較高的緩解率，為這類患者帶來(lái)了新的治療選擇和希望。然而，對(duì)于這類病人進(jìn)行根治術(shù)后的輔助治療，免疫檢查點(diǎn)抑制劑和標(biāo)準(zhǔn)化療哪種治療模式更適合這個(gè)問(wèn)題，目前仍然在臨床研究中，沒(méi)有確切的定論。
Q2: 目前在臨床實(shí)踐中，轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的免疫治療藥物使用情況如何？您能分享一下相關(guān)的現(xiàn)狀和發(fā)展嗎？
劉教授：目前，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌免疫治療的臨床研究正在蓬勃開(kāi)展，取得了顯著進(jìn)展。免疫治療在dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌患者的治療中表現(xiàn)出確切的療效，為這類患者帶來(lái)了新的治療選擇和希望，并且已經(jīng)在轉(zhuǎn)移性腸癌的一線治療中推廣應(yīng)用。
基于其高緩解率，即使患者之前接受過(guò)化療或靶向藥物治療并出現(xiàn)耐藥，仍可以采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行治療。
但需要注意，在所有晚期腸癌患者中，只有約5%的患者屬于dMMR/MSI-H類型。其中一部分是由遺傳原因?qū)е碌牧制婢C合征，另一部分是散發(fā)型腸癌。但只要檢測(cè)結(jié)果提示患者為dMMR/MSI-H類型腸癌，免疫檢查點(diǎn)抑制劑仍然被視為首選方案，因?yàn)榕R床研究證實(shí)其療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)晚期一線方案（化療聯(lián)合靶向藥物）。
然而，這并不意味著免疫治療已經(jīng)完全可以治愈這類腫瘤。
對(duì)于對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感的患者，免疫治療可以明顯延長(zhǎng)患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期，實(shí)現(xiàn)一種"帶瘤生存"的狀態(tài)。然而，在所有MSI-H類型腸癌患者中，約有1/3的患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑存在天然耐藥性，即應(yīng)用PD-1或PD-L1單抗后，腫瘤不僅不會(huì)縮小，反而會(huì)在短期內(nèi)進(jìn)展。目前尚不清楚這種耐藥機(jī)制的具體原因，仍在研究中進(jìn)行探索。
因此，在單獨(dú)應(yīng)用PD-1或PD-L1單抗療效不佳時(shí)，這可能意味著存在原發(fā)性耐藥，此時(shí)需要考慮聯(lián)合用藥或改變治療方案。
期待當(dāng)前進(jìn)行的一系列聯(lián)合治療的臨床研究能夠?yàn)榕R床提供更多治療選擇，明確最佳治療策略，并擴(kuò)大獲益人群的范圍。
Q3: 針對(duì)非轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的dMMR患者，已經(jīng)觀察到從新輔助治療中顯著的治療受益，然而pMMR患者通常獲益較少。對(duì)于這些pMMR患者，您認(rèn)為在治療方面應(yīng)采取哪些策略以獲得更多的治療效果？
劉教授：關(guān)于結(jié)直腸癌的新輔助治療，目前臨床在治療之前會(huì)常規(guī)對(duì)患者進(jìn)行免疫組化檢測(cè)，以區(qū)分其為dMMR（錯(cuò)配修復(fù)缺陷）型，還是pMMR（正常錯(cuò)配修復(fù)）型。
對(duì)于dMMR型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1或PD-L1單抗）治療顯示出較好的療效。多個(gè)國(guó)家的臨床研究也證實(shí)了PD-1或PD-L1單抗單藥或聯(lián)合免疫治療在新輔助治療中的確切療效。
例如，近年來(lái)美國(guó)紐約斯隆-凱特琳紀(jì)念癌癥中心（MSKCC）進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，所有接受新輔助免疫治療的dMMR型局部進(jìn)展期直腸癌患者都獲得了臨床完全緩解，即腫瘤完全消失。其他類似的研究也觀察到了70%以上甚至100%的臨床或病理完全緩解率，這證實(shí)了新輔助免疫治療對(duì)于dMMR型患者是一種有前景的治療模式。然而，在選擇適用時(shí)間點(diǎn)、療程以及聯(lián)合治療等進(jìn)一步問(wèn)題上，還需要更多研究數(shù)據(jù)的披露。
眾所周知，約95%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌屬于MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定）或pMMR型，這些患者對(duì)單藥免疫治療基本無(wú)效。針對(duì)這類患者，一些臨床研究嘗試將免疫治療與其他靶向治療或化療聯(lián)合使用，但目前的效果并沒(méi)有顯著突破，因此這方面的治療方案仍然是一個(gè)問(wèn)題，尚無(wú)明確答案。
對(duì)于pMMR型的局部晚期結(jié)直腸癌患者，根據(jù)目前的指南標(biāo)準(zhǔn)，如果是可手術(shù)的結(jié)腸癌患者，推薦直接進(jìn)行手術(shù)治療。對(duì)于需要接受術(shù)前治療的局部晚期直腸癌患者，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療推薦新輔助化療或放化療。
目前有許多研究正在探索采用標(biāo)準(zhǔn)治療與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用，例如先進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的放化療，然后在術(shù)前聯(lián)合PD-1單抗進(jìn)行鞏固治療，或者在同步放化療期間聯(lián)合應(yīng)用PD-1或PD-L1單抗等。甚至可以采用全程新輔助治療模式，即在術(shù)前治療的約半年時(shí)間內(nèi)，進(jìn)行序貫化療放療或免疫治療等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在加入PD-1或PD-L1單抗后，與傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)新輔助放化療相比，療效更好。
然而，這些研究的樣本量相對(duì)較小，隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)，因此目前還不足以得出用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐的結(jié)論。但隨著臨床研究的不斷進(jìn)展和研究結(jié)果的披露，pMMR型患者特別是局部晚期患者在聯(lián)合免疫治療后可能會(huì)獲得比傳統(tǒng)放化療更好的治療結(jié)果。
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