專家介紹
張水軍：鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院外科教授、主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，國務(wù)院政府特殊津貼專家。兼任中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會圍手術(shù)期管理學(xué)組組長、中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會委員、中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會委員、中國抗癌協(xié)會胰腺癌專業(yè)委員會委員、中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會常務(wù)委員、中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會器官移植圍手術(shù)期管理專業(yè)委員會主任委員、河南省醫(yī)學(xué)會普外科專業(yè)委員會主任委員、河南省醫(yī)學(xué)會器官移植專業(yè)委員會主任委員、河南省抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會主任委員、河南省醫(yī)院協(xié)會醫(yī)療質(zhì)量與安全管理分會第一屆委員會主任委員。擔(dān)任《中華外科雜志》、《中華器官移植雜志》、《中華實驗外科雜志》、《中華普通外科雜志》、《中華消化外科雜志》和《中華肝膽外科雜志》等多種核心期刊編委。主要從事肝癌和肝移植基礎(chǔ)與臨床研究，曾獲“河南省跨世紀(jì)學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人”、“河南省優(yōu)秀專家”及“河南省衛(wèi)生科技創(chuàng)新型人才工程科技領(lǐng)軍人物”等多項榮譽稱號。近年來共承擔(dān)國家、省部級科研課題25 項，其中國家自然科學(xué)基金3 項，包括重點項目1 項，面上項目2 項；發(fā)表SCI 論文49 篇，中文核心期刊文章293 篇；共獲得各級各類科技進(jìn)步（成果）獎勵19 項, 編寫著作6 部。
郭文治：主任醫(yī)師，教授，醫(yī)學(xué)博士，碩士研究生導(dǎo)師。現(xiàn)任河南省器官移植中心副主任、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研處副處長、肝膽胰外科副主任。學(xué)術(shù)任職：擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會器官移植分會委員，胰腺、小腸移植學(xué)組委員，中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會器官移植學(xué)組委員，中國醫(yī)院協(xié)會器官獲取與分配管理工作委員會常委，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會器官移植圍手術(shù)期管理專業(yè)委員會副主任委員，中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會常委，中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會委員，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會肝臟外科醫(yī)師委員會委員，中國研究型醫(yī)院學(xué)會移植醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會委員、休克與膿毒癥專業(yè)委員會委員，河南省醫(yī)學(xué)會器官移植專科分會副主任委員。兼任《中華器官移植雜志》、《中華實驗外科雜志》、《器官移植》、《臨床外科雜志》、《實用器官移植電子雜志》等多家雜志編委。榮獲2017 年全國“五一”勞動獎章、國家衛(wèi)生計生系統(tǒng)先進(jìn)集體、2016 年河南省“五一”勞動獎章、河南省學(xué)生安全救助愛心人士、河南省青年文明號號長等榮譽稱號。
正文
肝移植免疫抑制治療及藥物使用現(xiàn)狀與研究進(jìn)展
閆鑫，史冀華，溫培豪，杜瀟瀟，張水軍*，郭文治**
（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科 河南省消化器官移植重點實驗室, 河南 鄭州 450052）
[ 摘要] 肝移植是目前公認(rèn)的治療急性肝衰竭、慢性終末期肝病、肝臟腫瘤等嚴(yán)重肝病最有效的方法。隨著臨床外科手術(shù)技術(shù)的成熟和圍手術(shù)期管理水平的提升，肝移植手術(shù)成功率明顯升高；而隨著免疫研究的不斷深入，以及免疫抑制藥物使用的規(guī)范，免疫抑制治療取得了顯著的臨床療效，肝移植術(shù)后移植物和受體存活時間不斷延長。然而，隨著免疫抑制劑的長期使用，患者的代謝綜合征、心血管并發(fā)癥、新發(fā)惡性腫瘤、腎功能異常等風(fēng)險發(fā)生率逐漸增高，這嚴(yán)重影響著患者的長期預(yù)后。臨床上，肝移植術(shù)后免疫抑制治療必須充分考慮抑制移植排斥反應(yīng)與避免免疫抑制藥物不良反應(yīng)之間的平衡，優(yōu)化免疫治療方案和誘導(dǎo)免疫耐受是肝移植免疫治療的研究熱點。對肝移植排斥反應(yīng)特點、肝移植免疫抑制藥物使用現(xiàn)狀、肝移植免疫抑制治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并展望肝移植免疫抑制治療研究前景。
移植排斥反應(yīng)（transplant rejection）是影響肝移植術(shù)后移植肝和患者長期存活的關(guān)鍵因素，免疫抑制的研究和免疫抑制藥物的應(yīng)用在肝移植領(lǐng)域歷來備受關(guān)注。本文對目前肝移植的免疫抑制治療研究進(jìn)展和免疫抑制藥物使用現(xiàn)狀作一綜述，回顧總結(jié)當(dāng)前最新研究進(jìn)展，歸納優(yōu)選肝移植術(shù)后免疫抑制藥物使用方案，展望本領(lǐng)域熱點和未來發(fā)展方向。
1 肝臟移植排斥反應(yīng)
移植排斥反應(yīng)的本質(zhì)是受體免疫系統(tǒng)與供體移植物相互作用而產(chǎn)生的特異性免疫應(yīng)答，肝臟移植排斥反應(yīng)的機制目前已有比較深入的研究。臨床肝移植多屬同種異體移植，移植后發(fā)生的排斥反應(yīng)的本質(zhì)是一種針對異型移植抗原—— 主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC） 的特異性免疫應(yīng)答，最常見的是宿主抗移植物反應(yīng)（host versusgraft reaction，HVGR），個別病人中還存在移植物抗宿主反應(yīng)（graft versus host reaction，GVHR）。適應(yīng)性免疫應(yīng)答（adaptive immunity response）和固有免疫應(yīng)答（innate immunity response）均參與了移植排斥反應(yīng)。移植排斥反應(yīng)機制分類見圖1。
適應(yīng)性免疫應(yīng)答在移植排斥反應(yīng)中起決定性作用，包括T 細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)和抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)。T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)在同種移植排斥反應(yīng)中發(fā)揮核心作用，其主要機制是：CD4+ 輔助性T 細(xì)胞先分泌白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2)、IL-12、干擾素-γ（interferongamma，INF-γ)等炎性細(xì)胞因子，這些炎癥因子一方面促進(jìn)CD4+ 輔助性T 細(xì)胞自身分裂增殖并聚集單核-巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，另一方面激活CD8+ 殺傷性T 細(xì)胞并分泌穿孔素和顆粒酶，從而導(dǎo)致患者的遲發(fā)型超敏反應(yīng)性炎癥損傷并直接殺傷移植物的血管內(nèi)皮細(xì)胞和實質(zhì)細(xì)胞。有研究表明，移植排斥反應(yīng)中肝臟實質(zhì)細(xì)胞損傷并不完全依賴于CD8+ 殺傷性T 細(xì)胞分泌的穿孔素和顆粒酶，TNF 超家族也直接參與了該途徑。目前，主要針對T 細(xì)胞介導(dǎo)排斥反應(yīng)各個環(huán)節(jié)發(fā)揮作用的免疫抑制藥物已廣泛應(yīng)用于臨床，使移植物的1 年存活率得到顯著的提高。
抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)是由移植抗原激發(fā)B 細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答，可產(chǎn)生抗同種異體抗原的抗體，并導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和凝血、血小板聚集、細(xì)胞溶解和促炎癥介質(zhì)釋放，從而導(dǎo)致移植物損害甚至移植物失功能，是影響移植患者遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵因素。近年來移植物的長期存活率并未得到明顯改善，臨床中越來越多的慢性難治性移植物損害可能與此密切相關(guān)。受者接受移植物后，體內(nèi)產(chǎn)生供者特異性抗體（donorspecific antibodies，DSAs）。DSA 對肝移植術(shù)后的影響機制尚不清楚，是肝移植術(shù)后抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)中的研究熱點。已有研究表明，肝移植患者術(shù)前預(yù)存和術(shù)后免疫致敏產(chǎn)生的DSA 都是導(dǎo)致移植物失功能的主要原因，與肝移植患者術(shù)后急慢性排斥反應(yīng)、肝臟纖維化、膽道并發(fā)癥均密切相關(guān)。預(yù)防排斥反應(yīng)的發(fā)生和合理應(yīng)用免疫抑制藥物能有效降低體內(nèi)產(chǎn)生DSA的發(fā)生率。探索高靈敏度和特異性的新型檢測技術(shù)并監(jiān)測DSA 水平以預(yù)測移植物功能并確定治療方案很有必要。
肝移植術(shù)中的物理性損傷和缺血再灌注損傷會直接觸發(fā)機體固有免疫應(yīng)答，天然免疫細(xì)胞在誘發(fā)移植免疫排斥和介導(dǎo)耐受過程中的作用也逐漸受到重視。單核-巨噬細(xì)胞、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）和粒細(xì)胞參與補體激活并導(dǎo)致一系列下游反應(yīng)，可導(dǎo)致移植肝功能延遲恢復(fù)并加重排斥反應(yīng)的程度。單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞受環(huán)境變化影響而改變表型和功能，具有復(fù)雜的異質(zhì)性和功能的多樣性，通過促炎或抗炎效應(yīng)調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答；肝臟定居的巨噬細(xì)胞—— 庫普弗細(xì)胞（Kupffercells，KCs）可通過抑制同種反應(yīng)性T 細(xì)胞的增殖誘導(dǎo)免疫耐受的發(fā)生?；罨?/span>NK 細(xì)胞一方面可以直接殺傷或者通過釋放細(xì)胞因子殺傷同種異基因靶細(xì)胞，另一方面通過調(diào)節(jié)T 細(xì)胞及抗原提呈細(xì)胞的功能參與誘導(dǎo)和維持移植免疫耐受。DC 可以識別移植物抗原，活化并分泌促炎因子，上調(diào)T 細(xì)胞活化所需的共刺激分子表達(dá)，進(jìn)而激活同種反應(yīng)性T 細(xì)胞，在啟動適應(yīng)性應(yīng)答過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用；具有負(fù)向調(diào)控免疫應(yīng)答功能的調(diào)節(jié)性DC 能與調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）相互作用，促進(jìn)免疫耐受的發(fā)生。中性粒細(xì)胞可識別并黏附到移植物的血管內(nèi)皮，上調(diào)血管內(nèi)皮黏附分子的表達(dá)并增強移植物血管內(nèi)皮對NK 細(xì)胞的敏感性；活化的中性粒細(xì)胞可以產(chǎn)生活性氧代謝物并上調(diào)炎性細(xì)胞因子表達(dá)，誘導(dǎo)對移植物的排斥反應(yīng)；此外，中性粒細(xì)胞的浸潤可能與抗受者特異性抗體相關(guān)，已被用作抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)的病理標(biāo)志。近年來研究表明，嗜酸性粒細(xì)胞也參與移植排斥過程，甚至可作為移植排斥反應(yīng)早期診斷及其反映嚴(yán)重程度的指標(biāo)。探討介導(dǎo)移植反應(yīng)中的天然免疫細(xì)胞亞群、特異表達(dá)的炎癥因子及其與T 細(xì)胞之間的相互作用，將為臨床有效克服移植物排斥反應(yīng)及建立移植免疫耐受提供新思路。
肝臟是人體內(nèi)具有一定程度天然免疫耐受性的免疫特惠器官。首先，肝移植的配型要求很低，只要血型相同即可進(jìn)行移植；其次，肝移植受體與腎臟、心臟、肺臟等其他器官移植受體相比，術(shù)后急性、慢性排斥反應(yīng)發(fā)生率和移植物功能失代償發(fā)生率都較低，排斥反應(yīng)發(fā)生后容易逆轉(zhuǎn)，單次急性排斥反應(yīng)對預(yù)后影響較小，對免疫抑制藥物的數(shù)量和劑量要求也較低，這就使肝移植術(shù)后的個性化低水平免疫抑制方案更容易實現(xiàn)；在多臟器移植中，肝臟受供體特異性抗體的影響較小，而且發(fā)生的排斥反應(yīng)嚴(yán)重程度較輕，似乎為其他器官提供了一定程度的免疫防護(hù)。肝臟的免疫特惠現(xiàn)象發(fā)生機制目前尚不明確，可能包括以下幾個方面：肝臟是人體內(nèi)最大的實質(zhì)性器官，移植后可承受高劑量免疫抑制藥物治療；肝臟有門靜脈- 肝動脈雙重血供和較強的再生能力與獨特的免疫微環(huán)境，移植術(shù)后體內(nèi)形成微嵌合體，這都有利于肝臟的損傷后修復(fù)；肝竇內(nèi)皮細(xì)胞間隙大，有助于耐受宿主的免疫系統(tǒng)攻擊，肝臟中的KC 還可以吞噬抗原抗體復(fù)合物；可溶性主要組織相容性抗原復(fù)合物Ⅰ類抗原在外周循環(huán)血中持續(xù)存在，誘導(dǎo)肝臟移植后受體較長時間低排異反應(yīng)狀態(tài)。
2 肝移植免疫抑制治療
免疫抑制治療是預(yù)防和治療排斥反應(yīng)發(fā)生的主要策略。移植物恢復(fù)血流后即開始免疫應(yīng)答過程，因此需要在圍手術(shù)期大量使用免疫抑制藥物，這是免疫抑制基礎(chǔ)治療的誘導(dǎo)階段；隨后可逐漸減量至維持量以預(yù)防急性排斥反應(yīng)發(fā)生，稱為維持階段。一般情況下，免疫抑制藥物需終生服用。當(dāng)發(fā)生急性排斥反應(yīng)時，則需加大免疫抑制藥物用量或調(diào)整免疫抑制治療方案以逆轉(zhuǎn)排斥反應(yīng)。肝移植常用免疫抑制藥物作用機制見圖2 。
2.1 肝移植常用免疫抑制藥物
臨床上很難區(qū)分免疫誘導(dǎo)和免疫維持的界限，因此免疫抑制藥物主要依據(jù)其作用機制進(jìn)行分類。
鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNIs）是肝移植術(shù)后維持免疫抑制最基本的藥物，主要包括環(huán)孢素A（cyclosporine A，CsA）和他克莫司（tacrolimus，Tac，FK506）。CsA 是器官移植歷史上首個經(jīng)典免疫抑制藥物，1983 年獲美國食品和藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，FDA）正式批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，開啟了器官移植的“CsA 時代”。CsA 的作用機制是通過阻斷鈣調(diào)磷酸酶抑制IL-2 的表達(dá)、靜止期輔助性T 淋巴細(xì)胞的分化增殖，從而有效抑制輔助性T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞的活性。主要副作用表現(xiàn)為：高血壓、高脂血癥、牙齦增生和多毛癥。他克莫司的作用機制與CsA 類似，但其免疫抑制作用較前者更強且肝毒性較前者更小，因而現(xiàn)已成為肝移植術(shù)后首選免疫抑制藥物。他克莫司緩釋膠囊只需每日服用1次便可滿足劑量要求，可有效提升移植受者的服藥依從性。其主要副作用表現(xiàn)為：腎功能減退、神經(jīng)毒性、糖耐量減低、高血壓等，這些不良反應(yīng)均可通過減少服藥劑量得到有效控制。
西羅莫司（sirolimus）是上世紀(jì)90 年代起廣泛應(yīng)用于肝移植術(shù)后免疫維持的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑，依維莫司（everolimus）則是繼西羅莫司之后的一種新型mTOR 抑制劑。二者的作用機制均是通過抑制白細(xì)胞介素-2 受體（IL-2R）下游的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)中mTOR的活化組織淋巴細(xì)胞G1 期向S 期的轉(zhuǎn)變，從而抑制T細(xì)胞和B 細(xì)胞的增殖。mTOR 抑制劑的優(yōu)點在于低腎毒性和抗腫瘤活性，常用于不能耐受CNI 治療或急性排斥反應(yīng)激素沖擊治療無效的患者和腫瘤患者肝移植術(shù)后，也可預(yù)防慢性排斥反應(yīng)發(fā)生。主要不良反應(yīng)是可能影響傷口愈合。mTOR 抑制劑抑制T 效應(yīng)細(xì)胞功能并保留Treg 細(xì)胞功能的特點可能有利于其成功實現(xiàn)免疫抑制藥物撤退。
臨床常用的免疫抑制維持藥物還有抗代謝類免疫抑制藥物和糖皮質(zhì)激素?？勾x類免疫抑制藥物主要是霉酚酸（mycophenolic acid，MPA) 和硫唑嘌呤（azathioprine，Aza）。霉酚酸是霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF）和霉酚酸鈉（mycophenolate sodium）在體內(nèi)的活性成分，1896 年從青霉菌培養(yǎng)液中首先發(fā)現(xiàn)，1998 年起用于同種異體肝臟移植排斥反應(yīng)的預(yù)防和治療，可抑制鳥嘌呤合成并選擇性抑制淋巴細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮免疫抑制作用。霉酚酸酯的主要毒副作用表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)，霉酚酸鈉腸溶片的消化道不良反應(yīng)由于分子結(jié)構(gòu)的改變有所減輕。硫唑嘌呤于20 世紀(jì)40 年代合成，可抑制細(xì)胞DNA 合成，對T 細(xì)胞增殖的抑制作用較為明顯，最初用于治療白血病，1963年首次與糖皮質(zhì)激素組合應(yīng)用于抗移植排斥反應(yīng)，此后直至CsA 問世的20 多年間一直是肝移植免疫抑制治療的常用藥物。糖皮質(zhì)激素是最早應(yīng)用于免疫抑制的非特異性藥物，常用的有琥珀酸鈉氫化可的松、甲潑尼龍琥珀酸鈉等，其對單核-巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T 細(xì)胞和B 細(xì)胞均有較強的抑制作用，同時也有很多不良反應(yīng)。目前糖皮質(zhì)激素在肝移植術(shù)后免疫抑制維持方案中使用越來越少，常與抗增殖類藥物和（或）CNI類藥物聯(lián)合應(yīng)用于基礎(chǔ)治療，也可作為免疫誘導(dǎo)和急性排斥反應(yīng)的一線治療首選藥，目前傾向使用小劑量并遞減至低劑量維持或停藥。
包括單克隆抗體及多克隆抗體在內(nèi)的抗淋巴細(xì)胞抗體，在輔助誘導(dǎo)免疫耐受和免疫抑制方面具有廣闊的前景。這種生物性抑制劑可以特異性靶向免疫相關(guān)淋巴細(xì)胞，從而減少了對非免疫系統(tǒng)的損害，但可能會導(dǎo)致過敏反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛、腎炎、皮疹等不良反應(yīng)。肝移植術(shù)后最常用到的是可選擇性作用于抗IL-2R 上的他克莫司結(jié)合蛋白位點的單克隆抗體，如巴利昔單抗（basiliximab）和達(dá)利珠單抗（daclizumab）。研究表明，使用抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）和抗CD52 單克隆抗體消除效應(yīng)T 細(xì)胞的療法可以與針對Treg 細(xì)胞和造血干細(xì)胞的療法聯(lián)合作為免疫耐受誘導(dǎo)策略。
2.2 肝移植免疫抑制治療方案
目前肝移植受者術(shù)后最常用的是以Tac 為基礎(chǔ)的免疫抑制方案。Tac 的起始劑量為0.1 mg · kg-1 ，移植后前3 個月（或更早期，如術(shù)后2 周）目標(biāo)全血濃度谷值為10 ~ 15 μg · L-1，此后維持在5 ~ 10 μg · L-1；以Tac 為基礎(chǔ)的免疫抑制方案中均應(yīng)規(guī)范使用糖皮質(zhì)激素，術(shù)中給予甲潑尼龍500 ~ 1 000 mg 或5 mg · kg-1 靜脈注射，術(shù)后1 d 為200 mg · d-1，逐日遞減，至第5 d 降至40 mg · d-1，第6 d 開始改用潑尼松20 mg · d-1 口服，此后逐月遞減，第1、2、3 個月分別將劑量調(diào)整為15 ~ 20、10 ~ 15 和5 ~ 10 mg · d-1 口服，從第4 個月起根據(jù)具體情況考慮完全撤除。
以Tac 為基礎(chǔ)的免疫抑制治療聯(lián)合用藥方案主要有以下幾種：1）Tac+ 小劑量MMF+ 皮質(zhì)激素三聯(lián)方案，MMF 的起始劑量為0.75 g（bid），1 個月后減至0.5 g（bid）；2）Tac+Aza+ 皮質(zhì)激素三聯(lián)方案，Aza 的用量為1 ~ 2 mg · d-1，單次給藥，靜脈或口服；3）Tac+皮質(zhì)激素二聯(lián)方案，Tac 的起始劑量為0.1 mg · kg-1，分2 次給藥，前6 周的目標(biāo)血藥濃度為10 ~ 15 μg · L-1，此后控制到10 μg · L-1 以下；4）聯(lián)合抗體誘導(dǎo)治療的巴利昔單抗+Tac+ 皮質(zhì)激素三聯(lián)方案：巴利昔單抗于術(shù)中和移植后第4 d 各靜脈注射20 mg，Tac 的起始劑量調(diào)整為0.1 ~ 0.15 mg · kg-1。
對于大多數(shù)移植術(shù)前攜帶丙型肝炎病毒（HCV）的患者，移植術(shù)后丙型肝炎通常會復(fù)發(fā)。HCV 攜帶者術(shù)后復(fù)發(fā)的診斷和治療仍是一個重要的問題。大量研究表明糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致HCV 攜帶者肝移植術(shù)后丙型肝炎的復(fù)發(fā)，丙型肝炎患者肝移植術(shù)后免疫抑制治療應(yīng)避免高劑量糖皮質(zhì)類激素的使用?？?/span>HCV 藥物的出現(xiàn)徹底改變了移植后丙型肝炎管理的局面，如果丙型肝炎可治愈，肝移植術(shù)后免疫抑制治療就不需要再考慮這一特殊人群。
肝移植術(shù)后育齡女性患者面臨幾個生育相關(guān)問題，包括避孕、妊娠安全、不孕癥治療、胎兒安全等。許多伴有不孕癥的終末期肝病女性患者，在肝移植術(shù)后恢復(fù)了生育能力，從而使她們能夠孕育子女。據(jù)報道，MMF 與致畸作用有關(guān)，應(yīng)至少在計劃懷孕前6 ~ 8 周停止；目前尚無CNI 對胎兒不良事件的報道。一般來說，移植術(shù)后1 年以上的患者可行CNI 單藥免疫抑制治療，屆時再考慮妊娠比較安全。移植術(shù)后的孕婦應(yīng)更加重視高血壓、高血脂、腎功能的監(jiān)測。
肝細(xì)胞癌患者肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)10% ~ 15%，研究表明，由于免疫抑制藥物的使用，肝癌患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險更高。因此，他們需要維持低劑量免疫抑制治療以降低肝癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險。在CNI 中，沒有數(shù)據(jù)可以表明哪一種藥物更好，但都應(yīng)保證低劑量維持治療。西羅莫司因其通過抑制血管內(nèi)皮生長因子途徑而阻斷血管生成，因而對肝癌患者有良好的治療作用。一項Meta 分析研究表明西羅莫司可以顯著降低肝細(xì)胞癌患者肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率。還有研究表明西羅莫司能改善肝癌患者移植術(shù)后3 ~ 5 年的無復(fù)發(fā)生存率和整體生存率。進(jìn)一步高質(zhì)量的數(shù)據(jù)支持西羅莫司的使用可能會導(dǎo)致有肝癌病史的受者的免疫抑制指南發(fā)生改變。
3 肝移植免疫抑制研究進(jìn)展
3.1 肝移植免疫耐受
在無免疫抑制藥物維持治療的情況下，免疫功能正常的個體對異基因移植物不發(fā)生免疫反應(yīng)的現(xiàn)象稱為移植免疫耐受（immune tolerance）。誘導(dǎo)移植免疫耐受是徹底克服移植排斥反應(yīng)的最理想策略?，F(xiàn)階段，研究移植免疫耐受的產(chǎn)生機制及影響因素對于研發(fā)出免疫抑制作用更強、副作用更小、特異性更好的免疫抑制藥物有重要意義。
誘導(dǎo)移植免疫耐受與移植物和受體的敏感狀態(tài)、免疫抑制方案的使用等諸多因素有關(guān)。研究表明誘導(dǎo)免疫耐受狀態(tài)的機制可能包括以下幾個方面：非特異性抗原提呈細(xì)胞共刺激分子的缺失、調(diào)節(jié)分子的產(chǎn)生、同種異型抗體的溶解、大細(xì)胞室和血管床的質(zhì)量衰減效應(yīng)、HLA-Ⅱ抗原的低表達(dá)、Treg 細(xì)胞和未成熟DC 的增多、微嵌合體的形成。目前已經(jīng)在實驗研究階段的免疫耐受誘導(dǎo)方案有：阻斷T 細(xì)胞活化所需的共刺激信號，誘導(dǎo)T 細(xì)胞失能、過繼輸注Treg 細(xì)胞、定向調(diào)控輔助T 細(xì)胞亞群的分化以及造血干細(xì)胞移植等。
CD4+T 細(xì)胞在不同條件誘導(dǎo)下可分化為輔助性T 細(xì)胞1（T helper 1 cell，Th1）、Th2、Treg、Th17 等不同細(xì)胞亞群。有研究表明，Th1/Th2 向Th2 漂移可以誘導(dǎo)肝移植后的免疫耐受，也有研究認(rèn)為移植排斥反應(yīng)或免疫耐受狀態(tài)的產(chǎn)生取決于Th17 和Treg 的平衡。這些研究提示，調(diào)控IL-6、TNF-α、TGF-β、INF-γ 等細(xì)胞因子定向分化初始T 細(xì)胞，或許可以實現(xiàn)肝移植免疫耐受。
肝臟具有獨特的免疫監(jiān)視功能，存在著獨特的免疫調(diào)節(jié)特征、誘導(dǎo)免疫耐受優(yōu)勢，只有當(dāng)機體免疫抑制途徑功能失?；蛘呓佑|活病原體和大量危險相關(guān)的分子時，才發(fā)生免疫效應(yīng)。多種動物模型中都可以觀察到肝移植術(shù)后的免疫耐受現(xiàn)象。臨床肝移植雖與動物模型明顯不同，但與其他器官移植相比仍具有獨特的免疫學(xué)特征：一方面，病人如果不接受免疫抑制藥物的治療，術(shù)后會迅速發(fā)生移植排斥反應(yīng)；另一方面，部分患者移植術(shù)后最終可以實現(xiàn)免疫抑制藥物安全撤除。肝移植術(shù)后免疫耐受誘導(dǎo)的相關(guān)研究日益增多，但實際應(yīng)用于臨床上的有效方法仍然很少。如何在理論的基礎(chǔ)上開展有益于患者的臨床研究仍然是今后工作的重點。
3.2 肝移植免疫抑制藥物撤退
匹茲堡中心在20 世紀(jì)90 年代初發(fā)現(xiàn)：部分肝移植受者在術(shù)后不使用免疫抑制藥物的情況下仍能長時間維持穩(wěn)定的移植物功能。隨后，其他中心也相繼報道了類似經(jīng)驗，對部分因癔癥發(fā)作、嚴(yán)重感染等不同原因未能遵醫(yī)囑服藥的病人在醫(yī)學(xué)監(jiān)督下實施了免疫抑制藥物撤退。大量實驗研究表明，免疫抑制藥物撤退是可行的，大約有20% ~ 30% 的患者肝移植術(shù)后成功實現(xiàn)了免疫抑制藥物撤退，停藥1 年以上且肝功能、肝臟組織活檢結(jié)果均正常。研究表明，免疫抑制藥物撤退的成功實現(xiàn)可能與患者術(shù)后時間、年齡、原發(fā)病等因素相關(guān)。一項來自美國的多中心試驗招募了20 名移植術(shù)后4 年以上的活體供肝移植兒童受者，其中12 例患者停藥成功，已停止服用免疫抑制藥物6年以上。該實驗還招募了102 名公民逝世后捐獻(xiàn)供肝移植成人受者，在肝移植術(shù)后6 年以內(nèi)、6 ~ 11 年、超過11 年的3 個不同時間段的患者中，免疫抑制藥物撤退成功的概率分別為13%、38%、79%；肝移植術(shù)后3 ~ 5 年，移植時年齡小于50 歲的患者與移植時年齡大于50 歲的患者免疫抑制藥物撤退成功的概率存在顯著性差異（0% vs 30%，P ＜ 0.05）；自身免疫性肝?。òㄗ陨砻庖咝愿窝?、原發(fā)性硬化性膽管炎和原發(fā)性膽汁性肝硬化）患者比非自身免疫性肝病患者的急性排斥反應(yīng)風(fēng)險更高。這些免疫抑制藥物撤退試驗中入組的患者如何代表整個移植受者群體仍有待于進(jìn)一步驗證。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，接受活體供肝移植的患者術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率比接受公民逝世后捐獻(xiàn)供肝移植的患者低。在遲發(fā)性排斥反應(yīng)中，活體供肝的“保護(hù)”效應(yīng)是否存在尚不清楚。目前還沒有直接比較二者術(shù)后免疫抑制藥物撤退成功率的研究，活體供肝移植和公民逝世后捐獻(xiàn)供肝移植對于受體術(shù)后免疫應(yīng)答的影響及其相關(guān)機制需要更多的研究數(shù)據(jù)來證實。
選擇患者并實施免疫抑制藥物撤退方案需要嚴(yán)格的入選標(biāo)準(zhǔn)，判斷患者是否或何時可撤退免疫抑制藥物目前尚無定論。免疫抑制藥物撤退最理想的受試者是發(fā)生急性排斥反應(yīng)風(fēng)險最低的患者，而近期發(fā)生過排斥反應(yīng)的患者則應(yīng)排除在考慮范圍之外。此外，有研究表明感染HCV 的患者也可以實現(xiàn)免疫抑制撤退，這可能與HCV 改變肝臟的免疫微環(huán)境有關(guān)。但是，肝功能異常或慢性肝炎病毒感染的患者排斥反應(yīng)發(fā)生隱匿，難以早期及時發(fā)現(xiàn)，所以在考慮免疫抑制藥物撤退之前應(yīng)首選直接使用抗病毒藥物根治肝炎病毒感染并改善肝功能。肝活檢是評估患者是否可撤退免疫抑制藥物的重要手段，不僅可以作為排除亞臨床急性或慢性排斥和其他疾病的組織學(xué)證據(jù)，還可以評估免疫抑制藥物撤退的安全性。但肝活檢本身是一種有創(chuàng)操作，限制了大規(guī)模臨床試驗的實施。因此在實現(xiàn)免疫抑制藥物劑量最小化或撤退的過程中，早日找到能夠可靠預(yù)測術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生的生物標(biāo)記物意義重大，目前已有相關(guān)研究篩選評估可能的生物標(biāo)記物。研究顯示：鐵可以抑制肝損傷中T 細(xì)胞的活化，在調(diào)節(jié)肝內(nèi)淋巴細(xì)胞反應(yīng)中起重要作用，與鐵代謝相關(guān)的組織型基因表達(dá)因子有望盡快應(yīng)用于臨床。許多類似臨床試驗?zāi)壳罢谠O(shè)計或?qū)嵤?，這將有助于闡明肝移植免疫耐受相關(guān)機制，并確定是否有可能通過使用診斷性生物標(biāo)記物來前瞻性地選擇可實施免疫抑制藥物撤退的患者。
3.3 肝移植免疫抑制前沿研究
Treg 細(xì)胞和間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞對預(yù)防缺血性膽道損傷和促進(jìn)免疫抑制最小化有一定作用，或許可以作為一種可行的細(xì)胞療法在移植后早期誘導(dǎo)肝移植耐受。一項研究表明，移植受體體內(nèi)外擴(kuò)增了供體特異性抑制T細(xì)胞，在10 例活體供肝移植術(shù)后患者中，有6 例成功實現(xiàn)了免疫抑制藥物撤退。這些臨床研究結(jié)果數(shù)量有限，治療時間、劑量等與臨床實踐有關(guān)的關(guān)鍵問題都需要闡明機制后才能考慮大規(guī)模應(yīng)用證實。此外，鑒于在實驗動物模型中，機械灌注的同種異體供肝在肝移植中免疫原性顯著降低，因而使用機械灌注方法保存同種異體供肝很可能也會影響免疫抑制藥物的使用。器官生物工程和異種移植的進(jìn)展或許可以從根本上改變移植后免疫抑制的管理，前者可以使用脫細(xì)胞肝支架再植入患者來源的細(xì)胞，后者則將人干細(xì)胞注射到具有特定器官缺陷的動物體內(nèi)或異種胚胎原基中。
4 結(jié)語
綜上，肝移植免疫抑制治療與研究的目標(biāo)主要包括：1）明確肝臟移植排斥反應(yīng)機制；2）優(yōu)化肝移植免疫抑制治療藥物性能，完善肝移植免疫抑制治療方案策略；3）基于臨床判斷實施藥物劑量最小化甚至安全撤退，保證個性化合理化的免疫抑制治療；4）繼續(xù)深入研究移植免疫耐受以期早日誘導(dǎo)成功。今后的努力方向主要包括2 個方面：確定并應(yīng)用安全有效的方法調(diào)節(jié)宿主的同種免疫反應(yīng)，結(jié)合敏感的生物標(biāo)記物檢測免疫耐受狀態(tài)并預(yù)測有可能發(fā)生的排斥反應(yīng)，防范病人術(shù)后的并發(fā)風(fēng)險，緩解病人維持藥物治療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；把握移植前后免疫抑制藥物應(yīng)用和移植后免疫監(jiān)測，明確患者免疫狀態(tài)并有效防治肝移植術(shù)后排斥反應(yīng)，保障患者術(shù)后存活時間和生活質(zhì)量。
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