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隱形殺手
肝臟是一個很神奇的器官，有著非常多的功能，比如參與多種蛋白的合成，參與藥物的代謝以及分泌消化食物所需的膽汁。除此之外肝臟還能夠調(diào)節(jié)進入血液循環(huán)的糖類，蛋白以及脂肪量。
肝臟對于人體正常功能的維持至關(guān)重要。但令人遺憾的是，過去的幾十年間，隨著肥胖及糖尿病人數(shù)的增長非酒精性脂肪肝病 (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 的發(fā)病率在相應(yīng)的飛速升高。
非酒精性脂肪肝病已經(jīng)成為全世界最常見的慢性肝病。盡管對于這其中的大部分人而言，他們的疾病并不會繼續(xù)進展，而且通過合理鍛煉以及減肥也能夠逆轉(zhuǎn)病程。但對于少數(shù)患者來說，單純由于脂肪堆積引起的非酒精性脂肪肝病，只是其他一系列更嚴重疾病的開始。
大約有30%的非酒精性脂肪肝病患者的肝臟會出現(xiàn)炎癥，形成非酒精性脂肪肝炎 (non-alcoholic steatohepatitis, NASH)。而大約20%的NASH患者的病情的病情則會繼續(xù)進展，形成比較嚴重的肝纖維化，進而有可能進展為嚴重影響肝功能的肝硬化或者肝癌。
在國內(nèi)，東部沿海及城市地區(qū)的非酒精性脂肪肝病的發(fā)病率大約為30%，鄉(xiāng)村地區(qū)的發(fā)病率為1% [1]。這其中大約30%的人可能會疾病進展形成非酒精性脂肪肝炎。雖然依據(jù)以上數(shù)字來推算我們身邊應(yīng)該會存在為數(shù)眾多的非酒精性脂肪肝炎患者，但其實大部分人對于非酒精性脂肪肝炎這個名詞的概念非常模糊，甚至很多人都沒有聽說過NASH這種疾病。
但從另一方面來講，即使非酒精性脂肪肝炎的發(fā)病率非常高，由于大部分非酒精性脂肪肝炎患者并不會感受到明顯的癥狀，疾病本身也沒有相對簡單的檢測/診斷方法，更沒有獲批上市的治療藥物，因此大眾對于非酒精性脂肪肝炎的認知比較模糊也是情理之中的事情。
其實直到上世紀八十年代，非酒精性脂肪肝病才被認為是一種獨立的疾病。在此之前，如果有脂肪肝患者告訴醫(yī)生他們不飲酒的話，醫(yī)生通常會認為他們是在說謊。而且即使有醫(yī)生愿意相信他們，這些醫(yī)生也并不認為非酒精引起的肝臟脂肪變性會導(dǎo)致嚴重疾病的產(chǎn)生。
然而上世紀九十年代的一些研究卻顛覆了這一認知，因為研究人員發(fā)現(xiàn)非酒精引起的脂肪肝同樣有可能導(dǎo)致嚴重的后果。目前一般認為非酒精性脂肪肝病包含多個不同的階段，如果肝臟的脂肪含量超過5%即被認定為脂肪肝，而如果此時不伴有炎癥或者炎癥水平非常低的話，就意味著此時病情仍處于最輕的階段。
事實上對于很多人來說，患有脂肪肝確實不會是一個很大的問題。如果只是單純的脂肪堆積的話，大部分人仍然能夠繼續(xù)正常生活，甚至直到去世之前都不會意識到自己患有脂肪性肝病。
但如果累積的脂肪導(dǎo)致了炎癥形成，引起細胞腫脹、死亡的話，就意味著患者的病情已經(jīng)進展到非酒精型脂肪肝炎的階段。
非酒精性脂肪肝病的進展非常緩慢，可能會持續(xù)數(shù)年甚至數(shù)十年。就像高血壓或者糖尿病等其他疾病一樣，這是一個緩慢而又沉寂的過程。但與糖尿病以及高血壓不同的是，醫(yī)生能夠通過快速并且價格低廉的檢測手段檢測這兩種疾病，而非酒精性脂肪肝炎卻很難診斷。
大部分肝臟上存在纖維化的病人并不會表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀，目前也沒有簡單可靠的、可通過血液進行檢測的生物標(biāo)志物。最可靠的疾病檢測方法只能是通過肝臟活檢來完成。
而且在過去的三十年間對于非酒精性脂肪肝病的疾病認知，也大多數(shù)來也源于組織活檢。隨著研究的不斷深入，科研人員發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝病其實并不是一種完全意義上的漸進性疾病，比如一個非酒精性脂肪肝病患者有可能并不經(jīng)過NASH的炎癥過程就直接產(chǎn)生纖維化，而患有非酒精性脂肪肝炎的患者也可以不經(jīng)過纖維化直接進展為肝癌。
非酒精性脂肪肝病經(jīng)常會在肥胖以及患有代謝類疾病的人群中出現(xiàn)(BMI超過30)，糖尿病以及心血管疾病的風(fēng)險因素對于非酒精性脂肪肝病也同樣適用。而且患有嚴重代謝疾病的患者也更容易出現(xiàn)肝臟纖維化。BMI升高或者出現(xiàn)糖尿病或高血壓等代謝疾病的并發(fā)癥時，其纖維化程度也更容易會惡化。
非酒精性脂肪肝病的進展也與年齡相關(guān)，除此之外脂肪在體內(nèi)存儲方式的不同也能夠影響非酒精性脂肪肝病的進展風(fēng)險。比如，腹部脂肪過多的人相比四肢和臀部脂肪過多的人，其患病風(fēng)險會更高。
FXR激動劑
目前來講，醫(yī)生只能通過建議合理飲食、多運動、少飲酒這樣的生活方式變化來阻止或者逆轉(zhuǎn)病人的肝損傷。其實肝臟的再生能力非常強，生活方式改變之后對疾病控制的效果也很明顯。但一次又一次的研究發(fā)現(xiàn)，讓病人改變自己的生活方式，節(jié)制飲食并且多運動，這其實是極其困難的。所以肝病專家更希望使用藥物來治療非酒精性脂肪肝病患者。
但是非酒精性脂肪肝的新藥研發(fā)并不容易。目前非酒精性脂肪肝病的病理學(xué)研究并不十分清楚，現(xiàn)在科研人員也仍然不太明白為何一部分非酒精性脂肪肝病患者會進展形成炎癥，纖維化以及肝硬化，而另一部分患者的疾病卻不會進展。
這種疾病的異質(zhì)性很強，相關(guān)細胞信號通路非常復(fù)雜，動物模型也無法很好的模擬人類的疾病特征，除此之外，疾病的檢測也非常困難，這給藥物的研發(fā)帶來了很大的困難。
但即使存在非常多的障礙，制藥公司對于非酒精性脂肪肝病領(lǐng)域藥物研發(fā)依然抱有非常大的熱情。據(jù)分析師預(yù)測，到2025年非酒精性脂肪肝炎的藥物市場將達到150億美元，僅這一數(shù)字就足夠吸引眾多制藥公司入局 [2]。
2014年1月，Intercept宣布他們提前停止了奧貝膽酸的一項非酒精性脂肪肝炎的II期臨床試驗，研究人員發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝炎患者在接受奧貝膽酸治療72周后能夠改善患者病情。該臨床試驗結(jié)果也在當(dāng)年的《柳葉刀》發(fā)表 [3]，并迅速成了制藥領(lǐng)域的熱點話題。
這項由NIH資助的FLINT研究，是當(dāng)時最大規(guī)模的，使用肝臟活檢來對比用藥前后非酒精性脂肪肝病病情變化的臨床試驗。在接受奧貝膽酸治療的110人中，45%的患者非酒精性脂肪肝病疾病活動分數(shù)顯著提高，且不伴有肝臟纖維化程度惡化。而對照組的109人中只有23人該分數(shù)提高。
這些結(jié)果也促使Intercept開始進行奧貝膽酸的III期臨床研究。但由于非酒精性脂肪肝炎患者存在異質(zhì)性，使項研究規(guī)模非常龐大，該臨床試驗計劃招募超過2000人，入組的患者需患有2期或者3期的肝纖維化，也就是說他們的肝纖維化程度已經(jīng)比較嚴重，但是還沒有到肝硬化的程度。
而這項研究的啟動對于在該領(lǐng)域布局的其他制藥公司來說，也有很重要的意義。因為Intercept會與FDA協(xié)商來制定臨床試驗設(shè)計方案，這會為其他公司規(guī)劃一個可以效仿的臨床試驗設(shè)計藍圖。
FLINT研究發(fā)表之后非酒精性脂肪肝病的藥物研發(fā)領(lǐng)域出現(xiàn)了爆發(fā)式的增長。在看到奧貝膽酸的積極數(shù)據(jù)之后，很多制藥公司也開始通過一系列的交易進入這一領(lǐng)域。
其中比較著名的包括吉利德以高達12億美元的總交易額收購了Nimbus Apollo，以獲得其乙酰輔酶A羧化酶 (ACC)變構(gòu)抑制劑。艾爾建也曾在一天之內(nèi)收購兩家公司Tobira Therapeutics以及Akarna Therapeutics，高調(diào)進入NASH領(lǐng)域。
奧貝膽酸是FXR (類法尼醇x受體)的一個天然配體膽汁酸鵝去氧膽酸的類似物。FXR之所以能夠成為熱門靶點是因為至少從理論上講，FXR激動劑能夠調(diào)節(jié)這種復(fù)雜疾病的多個過程，比如膽汁酸的合成以及轉(zhuǎn)運，肝臟和腸內(nèi)脂類物質(zhì)的分解，以及維持血糖水平。
奧貝膽酸能夠結(jié)合FXR，這也是其產(chǎn)生藥理活性的主要原因，然而奧貝膽酸同樣也會與其他靶點產(chǎn)生相互作用，這種泛雜性能夠?qū)е滤幬锔弊饔玫男纬?h-char unicode="3002">。
奧貝膽酸在臨床研究中出現(xiàn)了兩種主要副作用。首先很多用過奧貝膽酸的患者會出現(xiàn)瘙癢，這種副作用可以使用其他藥物進行控制，或者中斷用藥一段時間也可以控制該副作用。但另一種副作用卻似乎會讓人產(chǎn)生擔(dān)心，因為研究中發(fā)現(xiàn)奧貝膽酸能夠升高LDL，而非酒精性脂肪肝炎患者本身就可能屬于高LDL人群。
盡管這種副作用能夠通過聯(lián)用他汀類藥物來消除這種副作用，但這也使其他制藥公司看到了機會，他們希望通過設(shè)計非膽汁酸類FXR激動劑來提高化合物的安全性以及有效性。
而且奧貝膽酸在日本進行的另一項臨床試驗并沒能很好地重現(xiàn)FLINT的有效性，只有最高劑量的40mg組達到了主要終點，且三種劑量均未能改善肝纖維化。無論從療效還是副作用方面來講，奧貝膽酸都不是一個理想的藥物，因此其他很多制藥公司寄希望于新一代的FXR抑制劑。
藥物組合
其實除了奧貝膽酸，現(xiàn)在處于臨床研究階段的治療非酒精性脂肪肝病的藥物數(shù)量非常之多，而且作用機制差異非常大。這其實也很好理解，因為從理論上來講，參與非酒精脂肪肝病疾病過程的所有過程都有可能成為藥物的靶點。
而且由于非酒精性脂肪肝炎的風(fēng)險因素與病理過程與其他很多疾病存在部分重合，因此制藥公司也在測試很多其他領(lǐng)域藥物治療非酒精性脂肪肝病的療效。
雖然在研的藥物數(shù)量眾多，但一般可以把非酒精性脂肪肝病領(lǐng)域的藥物分為四類。首先是靶向過量脂肪引起的代謝壓力。其次是靶向炎癥過程，抑制細胞死亡。第三類是抗纖維化類的藥物。最后一類是能夠抑制腸內(nèi)脂肪吸收，或者靶向腸道菌相關(guān)的炎癥的藥物。
但需要注意的是這種分類并不絕對，比如奧貝膽酸以及PPAR (過氧化物酶體增殖物激活受體) 激動劑elafibranor能夠作用于核受體，從調(diào)節(jié)多種基因表達，并影響多種類型的疾病過程。
PPAR包括3個亞型PPARα、PPARδ、PPARγ，Elafibranor屬于PPARα/δ雙重激動劑。在Ⅱb期臨床試驗(GOLDEN-505)中，使用120 mg的高劑量Elafibranor對中重度NASH患者進行治療發(fā)現(xiàn)該藥可緩解NASH且無肝纖維化惡化進展。
其他的很多降低代謝壓力的藥物是通過模擬內(nèi)源性的激素來實現(xiàn)的，2015年默沙東從NGM購買的藥物是激素FGF19的修飾版，而FGF19能夠參與FXR信號通路。而目前制藥行業(yè)對于用于治療2型糖尿病的索馬魯太等GLP-1類似物的興趣也很大，索馬魯太目前也正在處于II期臨床研究，用于治療非酒精性脂肪肝炎。
同時，能夠抑制參與脂肪酸合成過程的酶的藥物也是非酒精性脂肪肝炎藥物研發(fā)的一個方向，比如吉利德從Nimbus 收購的ACC抑制劑，他們希望通過抑制有害的脂肪堆積，來抑制NASH的病理過程。
而在抗炎領(lǐng)域，艾爾建對從Tobira收購的藥物Cenicriviroc 給予了厚望，這是一個能夠阻斷趨化因子CCR2以及CCR5的藥物，該類受體能夠參與炎癥過程。去年諾華從Conatus購買的藥物emricasan是caspase泛抑制劑，同樣有可能能夠抑制炎癥過程。
吉利德產(chǎn)品線中的selonsertib是ASK1抑制劑。ASK1能夠參與細胞程序性死亡過程，通過抑制這一過程selonsertib將有可能降低NASH患者的炎癥及肝纖維化程度。
其實現(xiàn)在非酒精性脂肪肝炎治療領(lǐng)域的產(chǎn)品線種類之所以如此豐富，有一個很重要的原因是，現(xiàn)在一般認為非酒精性脂肪肝炎的患者群體存在很強的異質(zhì)性，似乎不同的非酒精性脂肪肝病患者進展為非酒精性脂肪肝炎的路徑存在明顯差異，因此很難找到一款對所有患者都有效的藥物，所以制藥公司需要不同的治療方法來治療這一復(fù)雜的病人群體。
也正是由于這個原因，非酒精性脂肪肝炎領(lǐng)域的大玩家們很早之前就在組建NASH藥物的產(chǎn)品線組合。
NASH領(lǐng)域部分資產(chǎn)交易
2015
一月:
? 吉利德與Phenex Pharmaceuticals簽訂了FXR激動劑的收購協(xié)議，預(yù)付款為五千萬美元，交易總額超過4億美元。
二月:
?默沙東與NGM Therapeutics基于多個疾病領(lǐng)域藥物研究開發(fā)和銷售達成合作，其中包括當(dāng)時處于臨床前階段的NASH候選藥物NP201。
五月:
?勃林格殷格翰6億美元收購Pharmaxis旗下NASH候選藥物PXS4728A。
2016
四月:
?吉利德以4億美元首付，8億美元潛在里程金收購Nimbus Apollo及旗下的ACC抑制劑項目。
?Tobira獲得Dong-A的艾格列汀與Tobira的cenicriviroc組合或者單藥在美國，加拿大，歐洲以及澳大利亞的開發(fā)及銷售權(quán)。
九月:
?艾爾建收購Tobira Therapeutics，獲得其CCR2/CCR5抑制劑cenicriviroc。艾爾建收購Akarna Therapeutics獲得其FXR激動劑。
十一月:
?BMS與日本Nitto達成了一項開發(fā)抗纖維化藥物的合作協(xié)議，該筆合作協(xié)議的預(yù)付款高達1億美元，以獲得其HSP47 siRNA藥物的維他命A劑型產(chǎn)品。
十二月：
?諾華公司與Conatus Pharmaceuticals就后者的肝硬化治療首創(chuàng)新藥emricasan達成了一項全球合作開發(fā)與商業(yè)化許可協(xié)議，emricasan是一種口服型泛半胱天冬酶抑制劑。
2018年
四月：
? 拓臻生物獲得禮來3項NASH資產(chǎn)全球獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。
比如吉利德這家公司，其實早在2010年吉利德就已經(jīng)開始規(guī)劃非酒精性脂肪肝炎治療藥物的開發(fā)策略，以靶向該疾病的不同癥狀或不同致病因素，比如脂肪變性，纖維化，炎癥，血糖及脂類代謝異常。
目前吉利德已經(jīng)有了多款不同作用機制的藥物處于臨床研究，除了FXR激動劑GS-9674，吉利德還有能夠抑制纖維化的LOXL2抑制劑，抑制炎癥及纖維化過程的selonsertib，以及抑制脂肪酸合成過程的ACC的變構(gòu)抑制劑GS-0976。
疾病檢測的困境
如今非酒精性脂肪肝炎藥物研發(fā)管線變得越來越擁擠，而科研人員在積極尋找能夠更好地檢測肝臟纖維化程度的方法，從而更加方便、更加準(zhǔn)確地評估患者的病情。
目前而言，肝臟纖維化最可靠的檢測方法依然是通過肝臟活檢來完成的，但對于病人和醫(yī)生來說這并不是一個理想的疾病檢測方式。
由于很多早期的非酒精性脂肪肝病患者并不會出現(xiàn)明顯的疾病癥狀，想要說服他們進行經(jīng)皮穿刺，并在肝臟上抽取肝組織來判斷纖維化程度，實在不是一件容易的事情。
可能對于很多人來說，他們寧愿去減肥也不愿意去做活檢。而對于進行臨床試驗的制藥公司來講，活檢很昂貴而且耗時較長。
而且更重要的是，即使活檢是目前唯一的可信度比較高的檢測方法，但這種方法本身也存在很大的缺陷。因為肝臟的纖維化并不是在肝臟上均勻分布的，這也就意味著在一個樣本中觀察到的肝臟纖維化程度，會依賴于取樣針插入的位置。
由于這一缺陷的存在，使用肝臟活檢作為檢測手段的臨床試驗規(guī)模必須很龐大才能減小這種差異所產(chǎn)生的影響。
雖然現(xiàn)在也有一些非侵入性的疾病檢測方法，但這些方法并不是很成熟，無法提供較為可靠的診斷結(jié)果。如果沒有簡單的方式可靠的，檢測肝臟的脂肪和纖維化水平的方法，即使將來有藥物上市，其應(yīng)用也會受到限制。因為即使有有效的藥物出現(xiàn)，如果不能及時有效的對病人的病情做出診斷，很多病人也只能等到疾病進展為肝硬化或者晚期纖維化，在出現(xiàn)明顯癥狀之后才去醫(yī)院就診。
在過去的一二十年時間里，越來越多的醫(yī)生開始使用超聲診斷儀FibroScan來檢測肝臟的纖維化。
FibroScan一種基于瞬時彈性成像技術(shù)的非侵入式的疾病檢測工具，用超聲波來檢測肝臟的硬化程度。這種檢測方法檢測肝硬化的正確率能夠達到90%，但是FibroScan更適用于區(qū)分重度纖維化和肝硬化，很難對肝纖維化進行陽性診斷。
對于一些纖維化程度不太嚴重的患者而言，瞬時彈性成像的診斷結(jié)果并不是很可靠，因為包括體內(nèi)脂肪堆積等其他的一些生理因素也會影響肝臟的硬化的檢測，甚至是用餐也會對診斷結(jié)果產(chǎn)生影響。而且更重要的是，這種工具對于非酒精性脂肪肝炎的高危人群的檢測可靠性并不高。
隨著患者BMI的增加，這項檢測手段的可靠性會逐漸下降，當(dāng)BMI超過40之后，檢測已經(jīng)基本沒有什么價值了。
為了提高準(zhǔn)確性，UCSD的Rohit Loomba開始研究使用基于更加傳統(tǒng)的MRI技術(shù)的檢測方法來檢測肝臟的纖維化程度。盡管成本高昂，但磁共振彈性成像(MRE)應(yīng)該算得上是目前檢測晚期纖維化以及肝硬化的最好方式了。
MRE在臨床試驗中已經(jīng)成為一種很有潛力的診斷工具，特別是在與另一項基于MRI的技術(shù)PDFF聯(lián)用的時候，能夠準(zhǔn)確地檢測肝臟脂肪變性。其實使用MRE-PDFF監(jiān)測患者病情的時候，醫(yī)生會看到脂肪變性能夠在患者進行生活方式改變之后消失。
健康的生活方式對我們的影響要遠比我們想象的重要。我們很難準(zhǔn)確預(yù)計第一款治療非酒精性脂肪肝炎的藥物上市的時間，但對大部分脂肪性肝病患者來說，在有效的藥物上市之前，或許減肥、控制飲食、合理健身會是最好的選擇吧。
