全腦 《Frontiers in Oncology》雜志2018年9月5日在線發(fā)表法國Loganadane G, Dhermain F, Louvel G,等撰寫的綜述《腦放射性壞死：針對非小細(xì)胞肺癌患者的目前治療措施Brain Radiation Necrosis: Current Management With a Focus on Non-small Cell Lung Cancer Patients.》（DOI: 10.3389/fonc.2018.0033）

隨著系統(tǒng)性治療(免疫檢查點(diǎn)抑制劑和新一代靶向分子化合物)的進(jìn)展，轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者預(yù)后的不斷得到改善，應(yīng)更多地關(guān)注與治療相關(guān)的長期副作用（secondary effects）的診斷和治療。腦轉(zhuǎn)移瘤(BM)在非小細(xì)胞肺癌的自然病程中經(jīng)常發(fā)生，立體定向放射治療（SRT）肺癌是一種有效的局部無創(chuàng)治療方法。然而，立體定向放射治療（SRT）可能有一些致殘的副作用。腦放射性壞死(RN)是主要的極限毒副作用之一，通常發(fā)生在治療后6個(gè)月至數(shù)年。放射性壞死的診斷本身可能相當(dāng)具有挑戰(zhàn)性，常規(guī)影像常難以區(qū)分放射性壞死和腦轉(zhuǎn)移瘤的復(fù)發(fā)?；仡櫺匝芯勘砻鳎切〖?xì)胞肺癌（NSCLC）患者中放射性壞死（RN）的發(fā)生率增加有致瘤驅(qū)動(dòng)突變（oncogenic driver mutations）[表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor ，EGFR)突變或間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)陽性]的患者，或接受酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors）治療的患者，放射性壞死(RN)的發(fā)生率會增加。免疫檢查點(diǎn)抑制劑對放射性壞死的影響仍然存在爭議。放射性壞死（RN）的治療方法尚未進(jìn)行過前瞻性的比較。治療措施中包括隨訪監(jiān)測、類固醇激素(corticosteroids)、貝伐單抗(bevacizumab)和局部干預(yù)[微創(chuàng)激光間質(zhì)熱消融laser interstitial thermal ablation)或手術(shù)]。

本綜述的目的是特別針對非小細(xì)胞肺癌患者，根據(jù)最新的文獻(xiàn)敘述和討論可能的放射性壞死的治療措施選擇。

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)由于其發(fā)病率和特別的腦取向性（tropism），是最常見的腦轉(zhuǎn)移瘤(BM)的來源。系統(tǒng)性治療的進(jìn)展，使總體生存期延長和更容易被影像[腦磁共振成像(MRI)]發(fā)現(xiàn)，腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）的發(fā)病率呈上升趨勢。靶向治療有突變的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者的預(yù)后得到改善，最近所提供的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint blockers，ICI)有希望能延長非突變患者的預(yù)后。22%的非小細(xì)胞肺癌患者在最初診斷時(shí)，可能存在腦轉(zhuǎn)移瘤，大約一半的腦轉(zhuǎn)移瘤患者在患病期間會進(jìn)展出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤。按分子病理選擇分組，如表皮生長因子受體(EGFR)突變或間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的非小細(xì)胞肺癌患者的腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生率會較高。

腦轉(zhuǎn)移瘤（BM）的主要針對病灶的治療方案包括手術(shù)，立體定向放射治療(SRT)和全腦放療(WBRT)。在過去的十年里，立體定向放射治療（SRT）已經(jīng)成為對預(yù)后條件較好的腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目有限的(<4處)患者進(jìn)行局灶性治療的最常用治療方式。無框架立體定向放射治療（SRT）以單療程或多療程的方式提供“消融”劑量，作為決定性的（definitive ）或術(shù)后治療手段。與神經(jīng)外科手術(shù)相比，局灶的高劑量照射能夠治療到難以手術(shù)的部位，多個(gè)病變，并具有微創(chuàng)性的優(yōu)點(diǎn)。在隨機(jī)試驗(yàn)中，單獨(dú)使用全腦放療WBRT或聯(lián)合立體定向放射治療SRT，的作用受到了挑戰(zhàn)。現(xiàn)在全腦放療僅限于選擇的不適合立體定向放射治療的多發(fā)的腦轉(zhuǎn)移瘤的患者(12,14,15)。因?yàn)椴焕谏窠?jīng)認(rèn)知功能的副作用的發(fā)生率較低，立體定向放射治療現(xiàn)在通常比全腦放療更受青睞。有建議提出立體定向放射治療不聯(lián)合全腦放療作為首選（initial）治療5-10處腦轉(zhuǎn)移瘤是可行的。治療后1年的局部控制率一般較高(最近的研究中為88%)，立體定向放射治療一般被認(rèn)為是具有成本效益的治療方法。

然而，立體定向放射治療后，出現(xiàn)少見但可能致病的（potentially debilitating）繼發(fā)性遲發(fā)(受照射后3個(gè)月至數(shù)年)作用，已見報(bào)道。最常見的立體定向放射治療的遲發(fā)并發(fā)癥為放射性腦壞死(RN)。放射性壞死可能在診斷和治療方面具有挑戰(zhàn)性。極其少的研究強(qiáng)調(diào)有致癌基因驅(qū)動(dòng)突變的非小細(xì)胞肺癌患者更常見出現(xiàn)放射性腦壞死。在這篇綜述中，作者旨在敘述和討論特別針對非小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)放射性腦壞死的目前的認(rèn)識。

病理生物學(xué)

放射性壞死的病理生理學(xué)至今仍難以把握，已經(jīng)提出過幾種假設(shè)。與遲發(fā)的放射性壞死有關(guān)的機(jī)制包括血管損傷，免疫介導(dǎo)機(jī)制和直接對神經(jīng)系統(tǒng)的作用。血管損傷的特點(diǎn)是通透性增加和血腦屏障(BBB)的破壞。高劑量局灶放射治療誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞缺乏，通過酸性神經(jīng)鞘磷脂酶依賴性凋亡（acid sphingomyelinase-dependent apoptosis）導(dǎo)致血管源性水腫和缺血。組織缺血和血管源性水腫會引起缺氧，導(dǎo)致活性氧自由基（reactive oxygen species）的產(chǎn)生，影響許多細(xì)胞功能，引起缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor，HIF-1α)增加，。HIF-1α隨后提高由星形膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子 （vascular endothelial growth factor ，VEGF）。外科手術(shù)標(biāo)本的免疫組織化學(xué)檢測顯示放射性壞死的壞死組織的核心周圍活性星形膠質(zhì)細(xì)胞的VEGF水平升高。VEGF增加血管通透性會加?。?/span>exacerbates ）腦水腫。

這些數(shù)據(jù)表明VEGF在放射性壞死及其發(fā)展和進(jìn)展中起關(guān)鍵作用，VEGF得到抑制可以降低血管通透性減輕腦水腫。根據(jù)這些觀察，抗VEGF治療已經(jīng)開始成為臨床前實(shí)驗(yàn)中測試最多的化合物之一，且是唯一的藥物轉(zhuǎn)化為臨床療效用于治療

放射性壞死。

免疫系統(tǒng)和壞死周圍的（peri-necrotic）炎性反應(yīng)也與放射性壞死形成有關(guān)。免疫細(xì)胞的局部浸潤會使放射性壞死加?。?/span>aggravates）。VEGF誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞上的粘附蛋白，如ICAM-1，的表達(dá)，和在動(dòng)物模型中觸發(fā)促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子[如:白細(xì)胞介素(IL)-1α、IL-6和腫瘤壞死因子α(TNF)-α]。Yoritsune

等也在人的放射性壞死標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)趨化因子CXCL12可能吸引CXCR4-表達(dá)免疫細(xì)胞到壞死周圍區(qū)域，然后再加重局部缺氧。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的引入顯著改善晚期非小細(xì)胞肺癌的治療前景。由于這些藥物具有免疫刺激作用，它們可能會加劇先前存在的炎性反應(yīng)，從而導(dǎo)致放射性壞死。

輻射可導(dǎo)致腦白質(zhì)壞死和少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘脫失。在壞死區(qū)域的周圍，星形膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞會產(chǎn)生因子促進(jìn)細(xì)胞因子釋放。少突膠質(zhì)細(xì)胞的減少伴不完全神經(jīng)干細(xì)胞或神經(jīng)母細(xì)胞再增殖已見有報(bào)道。對人類胚胎干細(xì)胞衍生的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞移植（oligodendrocyte progenitors transplantation）后的髓鞘再生也隨后在臨床前模型中進(jìn)行了評估。通過這些觀察結(jié)果，除了VEGF的許多其他的藥物也在實(shí)驗(yàn)環(huán)境中進(jìn)行了測試，但未見報(bào)道取得良好的臨床效果。

腦放射性壞死的臨床特點(diǎn)

放射性壞死的診斷可能具有挑戰(zhàn)性。主要問題是區(qū)分放射性壞死RN和局部復(fù)發(fā)(LR)。當(dāng)分析放射性壞死的流行病學(xué)或預(yù)測因素時(shí)，需要記住與診斷相關(guān)的可能的后續(xù)偏倚與診斷困難有關(guān)，如下所述。

流行病學(xué)與預(yù)測因素

不管既往是否接受過手術(shù)切除，臨床報(bào)告的放射性壞死的發(fā)生率約為10%

(表1)。然而,在一些研究中，無癥狀的放射性壞死的發(fā)生率較高，可高達(dá)25-30%。放射性壞死的累積發(fā)生率在立體定向放射治療SRT后隨時(shí)間增加而上升。舉個(gè)例子，在Memorial Sloan Kettering醫(yī)療中心的研究中，放射性壞死RN的精算發(fā)病率是治療后6個(gè)月時(shí)為5.2%，12個(gè)月時(shí)為17.2%，24個(gè)月時(shí)為34%。在另一個(gè)日本研究中，中位數(shù)隨訪期48.2個(gè)月，16名患者在SRT治療后18個(gè)月進(jìn)行MRI對比增強(qiáng)的掃描需要鑒別。中位數(shù)隨訪33.2個(gè)月，12例出現(xiàn)放射副反應(yīng)(放射影像學(xué)疑似或病理證實(shí)為放射性壞死)。

表1 文獻(xiàn)概覽

腦轉(zhuǎn)移瘤文獻(xiàn)中引用的與放射性壞死進(jìn)展相關(guān)的預(yù)測危險(xiǎn)因素以及治療特點(diǎn)中，主要被接受的是較大的腦轉(zhuǎn)移瘤大小，再次照射，和較高的總的放射治療劑量。其他標(biāo)準(zhǔn)包括腦轉(zhuǎn)移瘤特點(diǎn)(位置和深度)、放療參數(shù)(單次分割照射劑量高、正常腦實(shí)質(zhì)受照射體積（一般指受照≧12Gy的腦的總的體積劑量)，并同時(shí)使用全身系統(tǒng)性治療(包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑ICI)已經(jīng)被提道，但沒有系統(tǒng)地進(jìn)行敘述。在任何病例中，分割治療(即,以增加放射治療的分割次數(shù))，或基于腦轉(zhuǎn)移瘤體積使用公式計(jì)算最佳個(gè)體立體定向放射治療劑量應(yīng)得到鼓勵(lì)以避免出現(xiàn)腦放射性壞死。

一些作者主張非小細(xì)胞肺癌患者可能更常見出現(xiàn)放射性壞死(表1)。在有836例(2276個(gè)病灶)的非小細(xì)胞肺癌患者的隊(duì)列中，Miller等顯示肺腺癌組織學(xué)(1年發(fā)病率為5.9%對比其他組織學(xué)的3.1-3.9%)和間變性淋巴瘤激酶ALK (HR 6.36, p < 0.001)，但非表皮生長因子受體EGFR病變的放射性壞死的發(fā)生率增加。在表皮生長因子受體EGFR （陽性）、間變性淋巴瘤激酶ALK （陽性），和ALK/EGFR野生型病變中的1年累積放射性壞死發(fā)生率分別為7.6、17.3和3.7%。與傳統(tǒng)療法相比，表皮生長因子受體（EGFR）或者間變性淋巴瘤激酶ALK抑制劑，與放射性壞死的發(fā)生無關(guān)。另一個(gè)研究包括1650例中的699例(42%)接受放射外科治療的非小細(xì)胞肺癌患者，聯(lián)合或不聯(lián)合全腦放療WBRT?；颊咭步邮芰税ò邢蛑委熢趦?nèi)的全身系統(tǒng)性治療。與其他患者相比，非小細(xì)胞肺癌患者同時(shí)接受表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)，在治療后12個(gè)月，放射性壞死RN的累積發(fā)病率增加(15.6對比6%，p = 0.04)。與只行立體定向放射治療未行全腦放療的患者相比(p = 0.45)， 對接受立體定向放射治療聯(lián)合全腦放療（SRT WBRT）治療的患者中進(jìn)行了更為具體的觀察(p = 0.02)。無論如何應(yīng)該強(qiáng)調(diào)有致癌基因驅(qū)動(dòng)突變的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的患者通常接受更為強(qiáng)化的局部治療，從而部分能解釋存在毒副作用的過度風(fēng)險(xiǎn)。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑ICI對放射性壞死的風(fēng)險(xiǎn)影響是有爭議的。缺乏前瞻性數(shù)據(jù)，大多數(shù)回顧性系列包括的是黑色素瘤患者?；仡櫺粤Ⅲw定向放射治療研究報(bào)道中與未接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者相比，接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者出現(xiàn)有癥狀的放射性壞死的發(fā)生率較高。在接受立體定向放射治療的480例腦轉(zhuǎn)移瘤患者中（其中289例[61%]為非小細(xì)胞肺癌患者，115例(24%)接受了抗pd1 (納武單抗nivolumab 或派姆單抗pembrolizumab)或與抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)的蛋白4(伊匹單抗ipilimumab)。使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑ICI治療的患者在調(diào)整腫瘤類型后癥狀性放射性壞死的發(fā)生率明顯增高(HR: 2.6;p = 0.004)。然而，使用伊匹單抗ipilimumab治療黑色素瘤患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)最高。其他回顧性研究中重點(diǎn)關(guān)注非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)腦轉(zhuǎn)移瘤患者受顱腦放療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療結(jié)果，沒有報(bào)告放射性壞死的發(fā)生率增加。然而，需要強(qiáng)調(diào)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑ICI出現(xiàn)假性進(jìn)展，很難與放射性壞死或腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)展鑒別。

診斷放射性壞死中的挑戰(zhàn)

放射影像學(xué)改變(I級，約50%)與有癥狀的放射性壞死(II-IV級)應(yīng)予區(qū)分。，對有癥狀的放射性壞死可能需要進(jìn)行干預(yù)，而對放射影像學(xué)改變進(jìn)行簡單的監(jiān)視就足夠了。出現(xiàn)癥狀取決于病灶的位置，但通常明顯出現(xiàn)局灶性神經(jīng)體征和癥狀與腦水腫相關(guān)。

主要的困難是區(qū)分放射性壞死和局部復(fù)發(fā)。組織學(xué)確診是金標(biāo)準(zhǔn)。一個(gè)最近的研究中，腦轉(zhuǎn)移瘤患者MRI影像上懷疑放射性壞死或局部復(fù)發(fā)，34例進(jìn)行活檢手術(shù)的患者中包括11例(31%)肺癌患者。大多數(shù)活檢(24/35;69%)顯示只存在放射性壞死, 放射性壞死組從接受SRT治療的時(shí)間到接受活檢手術(shù)的時(shí)間明顯較長(>9個(gè)月)(p = 0.004)，而局部復(fù)發(fā)似乎要比放射性壞死更早出現(xiàn)。在另一方面，腦組織活檢是侵襲性的，可能無法對所有的患者。因?yàn)椴∽兊漠愘|(zhì)多樣性，放射性壞死中混雜有放射后殘留的腫瘤細(xì)胞，其生存能力無法確定，標(biāo)本檢測中會忽略，腦標(biāo)本的組織病理學(xué)解釋也可能也面臨挑戰(zhàn)。也有及一些作者提出，只有切除病灶才能確定病灶真正的組織學(xué)性質(zhì)。

更常見的是，會使用非侵襲性得(臨床和放射影像學(xué))標(biāo)準(zhǔn)，但是放射性壞死和腫瘤可能特別具有挑戰(zhàn)性。在大多數(shù)情況下，傳統(tǒng)的MRI顯示對比增強(qiáng)的腫塊病變伴有重要壞死和毗鄰最初的的腦轉(zhuǎn)移瘤部位出現(xiàn)反應(yīng)性腦水腫?！癟1 / T2不匹配”，（在與T1對比增強(qiáng)的殘留病灶對比時(shí)，T2序列可見較大腫塊病變，)可能有傾向于放射性壞死。動(dòng)態(tài)(灌注perfusionand和彌散加權(quán)diffusion-weighted)MRI(圖1)和MRI波譜成像(MRS)已廣泛應(yīng)用于評估鑒別放射性壞死和局部復(fù)發(fā)。動(dòng)態(tài)的磁敏感對比增強(qiáng)(DSCE) MR灌注降低了參數(shù)，例如相對腦血容量(rCBV)和相對峰值高度(rPH)或信號強(qiáng)度恢復(fù)百分比(PSR)的增加與放射性壞死相關(guān)。在彌散加權(quán)MR，擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)信號降低，表觀彌散系數(shù)(ADC)圖值增加反映腫瘤控制。磁共振波譜MRS是分析技術(shù)可以用來在組織特征方面補(bǔ)充MRI。磁共振波譜顯示低脂質(zhì)峰或高膽堿-肌酸比和高膽堿-N-乙酰天冬氨酸(NAA)比提示腫瘤復(fù)發(fā)。關(guān)于正電子發(fā)射斷層成像(PET)，各種示蹤劑的低攝取

[氟代脫氧葡萄糖(FDG)，蛋氨酸，氟苯丙氨酸(Fdopa)，氟代乙基-L-絡(luò)氨酸，氟二羥基苯丙氨酸，氟膽堿或鉈-氯化鋰-201單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（SPECT） 提示壞死。氟代脫氧葡萄糖（FDG）是最常用的研究性示蹤劑，但特異性較低，并且應(yīng)該使用雙重動(dòng)態(tài)MRI/PET?？傊@些影像學(xué)研究強(qiáng)調(diào)

診斷放射性壞的困難性。最后，類固醇激素的有益作用也被納入診斷策略，根據(jù)現(xiàn)有提出的方案中的敘述，可以應(yīng)用來診斷和治療放射性壞死。

圖1所示。一名66歲男性，有非突變非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤史，接受手術(shù)切除及術(shù)后立體定向放射治療（SRT）。(A)SRT后13個(gè)月軸向T2w FLAIR序列顯示治療區(qū)域周圍出現(xiàn)高信號。(B) T1w對比序列顯示在治療區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)不均勻的環(huán)形增強(qiáng)。(C) 在增強(qiáng)邊緣內(nèi)DWI顯示低信號，ADC增高(未顯示)。(D)動(dòng)態(tài)磁敏感對比增強(qiáng)灌注加權(quán)成像顯示低的過度灌注，相對腦血容量為1.5，提示無腫瘤復(fù)發(fā)。手術(shù)切除證實(shí)腦放射性壞死的診斷。

放射性壞死的治療方案

放射性壞死RN通常可以在不使用干預(yù)措施的情況下進(jìn)行保守治療。對有癥狀的患者，中等劑量的糖皮質(zhì)激素通過減少腦水腫可引起癥狀迅速改善。皮質(zhì)類固醇隨后也可以逐漸減少。如果治療不充分，放射性壞死的治療中還包含VEGF抑制劑或激光間質(zhì)熱消融療法(LITT)。最終，對于耐受其他治療的患者就需要靠手術(shù)治療，并/或獲得一個(gè)明確的診斷，如果懷疑局部復(fù)發(fā)。在某些病例報(bào)道中也介紹了其他治療方法(抗凝治療，抗血小板治療，和高壓氧治療)，但可能目前并不推薦。

VEGF抑制劑

如前所述，VEGF在放射性壞死的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。貝伐單抗是最常用的抗VEGF單克隆抗體，而且對于放射性壞死只做過一個(gè)小的前瞻性試驗(yàn)進(jìn)行了前瞻性評估。14名患者隨機(jī)按為1比1接受4個(gè)周期的靜脈注射(IV)貝伐單抗治療劑量為7.5 mg/kg /每 3周，而對照組使用靜脈注射生理鹽水（saline）安慰劑。主要終點(diǎn)是在MRI (T2 FLAIR圖像)上，從基線到治療后6周的第一次評估腦水腫體積變化。值得注意的是，沒有腦轉(zhuǎn)移瘤患者包括在研究內(nèi)，而僅是先前接受放療照射的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)或頭頸部腫瘤患者。允許交叉，樣本量估計(jì)為16例。貝伐單抗組的7例患者手臂FLATR序列上腦水腫體積減少，臨床得到改善；而安慰劑組患者顯示T2加權(quán)FLAIR的腦水腫體積增加(?59%對比 14%%;p = 0.01)。同樣，接受貝伐單抗治療的患者中，T1加權(quán)釓劑增強(qiáng)中位數(shù)減低(?63%對比 17%;p = 0.006)，以及內(nèi)皮細(xì)胞傳輸常數(shù)(K-trans，K傳輸常數(shù);毛細(xì)管滲透率的測量方法，在磁共振的動(dòng)態(tài)對比增強(qiáng)DCE中;?99%對比 49%;p = 0.02)。11例患者中的6例接受貝伐珠單抗的患者出現(xiàn)不良副反應(yīng)，其中3例出現(xiàn)嚴(yán)重的不良副反應(yīng):1例吸入性肺炎，1例繼發(fā)于深靜脈血栓形成和上矢狀竇血栓形成的肺部栓塞。其他回顧性研究也報(bào)道貝伐單抗的臨床療效，包括減少在類固醇激素的用量。

盡管如此，這些有希望的結(jié)果應(yīng)該適當(dāng)?shù)驼{(diào)對待。不要忘記貝伐單抗對非小細(xì)胞肺癌患者有某種活性，尤其是要知道在很大一部分病例中，局部復(fù)發(fā)和放射性壞死是相互聯(lián)系的。其中也觀察到放射性壞死的發(fā)展。在271例患者中的24例(9%)患者接受立體定向放射治療SRT同時(shí)聯(lián)合貝伐單抗。貝伐單抗停藥后已有報(bào)道癥狀可能出現(xiàn)惡化，放射性壞死復(fù)發(fā)。在一項(xiàng)研究中，包括大多數(shù)為(14例中的11例;占79%)來自原發(fā)肺癌的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，14例中的13例(92.9%)臨床改善，但貝伐單抗停藥后，13例患者中的10例治療有效的患者(76.9%)表現(xiàn)為腦壞死復(fù)發(fā)。貝伐單抗是一種很有希望的放射性壞死的治療方案，需要在更大的前瞻性研究中得到驗(yàn)證。

侵襲性的干預(yù)措施

激光間質(zhì)熱消融療法（LITT）是一種立體定向引導(dǎo)的微創(chuàng)消融技術(shù)通過生成高溫術(shù)，導(dǎo)致組織凝固壞死，血管新生根除和細(xì)胞凋亡。應(yīng)用MRI引導(dǎo)的激光間質(zhì)熱消融療法可以控制準(zhǔn)確的針對治療，并讓周圍的正常組織得到保護(hù)。激光間質(zhì)熱消融療法LITT已經(jīng)被運(yùn)用在神經(jīng)病學(xué)的幾種情況，包括放射性壞死。大多數(shù)可用的數(shù)據(jù)都來自較小的回顧性研究。Rao等報(bào)道MRI引導(dǎo)的LITT的結(jié)果。15例NSCLC患者中的12例(80%)患者接受SRT治療腦轉(zhuǎn)移瘤后，懷疑出現(xiàn)放射性壞死或局部復(fù)發(fā)。平均而言，病灶大小測量為3.7厘米。作者能夠在每次治療中執(zhí)行3.3消融，消融時(shí)間共7.5分鐘。局部控制程度很高(76%)，中位隨訪6個(gè)月，采取上述治療后，有2名患者術(shù)后6周和18周復(fù)發(fā)。最大組的研究來自亞利桑那大學(xué)，發(fā)生于18例原發(fā)性腦瘤和7例腦轉(zhuǎn)移瘤治療后，25例患者疑似出現(xiàn)放射性壞死。腦轉(zhuǎn)移瘤患者無進(jìn)展生存期和總體生存期分別為11.4個(gè)月和55.9個(gè)月。生活質(zhì)量分析顯示12個(gè)月的精神健康及活力有改善。這項(xiàng)技術(shù)的其中一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是治療前可以進(jìn)行活檢以確認(rèn)放射性壞死的診斷。此外，考慮到其他治療方式的有效性和副反應(yīng)作用(如:再程照射)，激光間質(zhì)熱消融治療（LITT）是局部復(fù)發(fā)的合理治療方式。

手術(shù)可使病理得到證實(shí)，并迅速緩解占位效應(yīng)和腦水腫。出現(xiàn)放射性壞死的15例患者，14例患者通過手術(shù)神經(jīng)癥狀得到改善。占50%的接受手術(shù)的患者在組織學(xué)上確認(rèn)存在完全的放射性壞死。在作者提出的方案中，患者腦水腫體積明顯增加出現(xiàn)占位效應(yīng)，或盡管進(jìn)行類固醇激素治療仍出現(xiàn)癥狀的患者，應(yīng)接受手術(shù)。另一項(xiàng)手術(shù)治療放射性壞死的患者的研究中報(bào)道，9例患者類固醇劑量減少，4例表現(xiàn)狀態(tài)得分改善，4例狀態(tài)穩(wěn)定，3例狀態(tài)惡。4例神經(jīng)功能障礙得到改善，4例病情穩(wěn)定。盡管如此,2例出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙加重，1例出現(xiàn)新的神經(jīng)功能障礙。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)外科手術(shù)切除放射性壞死有潛在的并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，并建議對藥物治療失敗的有癥狀的患者暫不手術(shù)。

展望和結(jié)尾評論

新一代的酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）可能會改變晚期的有突變的非小細(xì)胞肺癌患者的治療順序。在回顧性研究中，延遲放療(立體定向放射治療SRT或全腦放療WBRT)通常與致癌驅(qū)動(dòng)基因突變的患者的生存率較低有關(guān)。然而，與（姑息性治療）標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理相比，新一代的酪氨酸激酶抑制劑TKI，例如一線治療藥物艾樂替尼（alectinib）(ALK 患者)和甲磺酸奧希替尼（osimertinib）(EGFR突變的患者)提供了更好的顱內(nèi)控制。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的使用增加，可能會導(dǎo)致應(yīng)用立體定向放射治療的數(shù)量減少，從而改變非小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)放射性腦壞死的頻率。此外，非小細(xì)胞肺癌患者突變的患者可能是由于腫瘤生物學(xué)特點(diǎn)或使用酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）而導(dǎo)致放射性腦壞死的發(fā)生率增加，但這仍然有待證實(shí)。

一項(xiàng)正在MD Andeson 進(jìn)行的隨機(jī)II期試驗(yàn)(BeSt Trial;Alliance A221208; NCT02490878)研究是否增加貝伐珠單抗（bevacizumab）(每日10mg /kg靜脈注射，第1天和第15天，4個(gè)周期)到標(biāo)準(zhǔn)的皮質(zhì)類固醇治療中，可以導(dǎo)致更大程度的改善放射性腦壞死的癥狀(主要終點(diǎn):到第8周放射性腦壞死患者報(bào)告治療結(jié)果)。包括一百三十例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，包含放射性壞死磁敏感灌注成像參數(shù)(高信號強(qiáng)度恢復(fù)百分比 PSR和低組織灌注量rCBV)。另一個(gè)法國多中心前瞻性試驗(yàn)(CV-METANEC;NCT02636634)最近已經(jīng)完成。試驗(yàn)比較[18-氟代乙基-酪氨酸(18-Fluoro-Ethyl-Tyrosine)]FET-PET和磁共振波譜與立體定向放射治療后4個(gè)月有活躍持續(xù)的不斷增大的腦損傷的接受活檢的患者組織學(xué)結(jié)果作比較。研究的結(jié)果應(yīng)有助于鑒別立體定向放射治療后的放射性腦壞死和局部復(fù)發(fā)，幫助指導(dǎo)臨床醫(yī)生為患者選擇合適的治療方案。