2021年6月4日，美國FDA宣布批準(zhǔn)諾和諾德（NovoNordisk）公司開發(fā)的Wegovy（semaglutide，司美格魯肽）注射液（每周一次，2.4 mg），與降低熱量攝入和增加鍛煉聯(lián)用，長期控制肥胖癥或超重并攜帶至少一種體重相關(guān)癥狀成人患者的體重。尤其需要指出的是，這一皮下注射藥物是自2014年以來，美國FDA批準(zhǔn)的首款用于控制普通肥胖癥或超重的新藥。它的適用患者為身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）超過27且患有一種體重相關(guān)疾病的超重患者，或BMI超過30的肥胖癥患者。在此前進(jìn)行的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，它將患者的體重平均減輕15公斤以上。
隨著FDA的這一項(xiàng)重磅獲批，減肥藥物研發(fā)的頻頻失敗局面有望出現(xiàn)改變。
隨著生活質(zhì)量的不斷提高，肥胖已經(jīng)成為全球性的難題，大約70%的美國成年人都屬于肥胖或超重者。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院的統(tǒng)計(jì)，在2013-2014年間，每13個(gè)成年人中就有1 個(gè)被認(rèn)為患有極度肥胖癥，在2至19 歲兒童和青少年中有大約1/6被認(rèn)為患有肥胖癥。肥胖是一種需要長期管理的疾病，它與嚴(yán)重的合并癥高度相關(guān)，包括2型糖尿病、心臟病、阻塞性睡眠呼吸驟停（OSA）、癌癥以及壽命縮短。發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)隨著肥胖嚴(yán)重程度的增加而增加，并且受遺傳、生理、環(huán)境和心理因素的影響。通過調(diào)整飲食和運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的體重減輕與肥胖或超重成年患者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。
Source: National Center forHealth Statistics
BMI 是最常用于估計(jì)和篩查成人和兒童超重和肥胖的工具。BMI 定義為體重（公斤）除以身高（米）的平方。對(duì)于大多數(shù)人來說，BMI 與他們體內(nèi)的脂肪量有關(guān)，這會(huì)增加許多健康問題的風(fēng)險(xiǎn)。
胰高血糖素樣肽-1（GLP-1） 是回腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種腦腸肽，目前主要作為2型糖尿病藥物作用的靶點(diǎn)。由于GLP-1可抑制胃排空，減少腸蠕動(dòng)，故有助于控制攝食，減輕體重。GLP-1由胰高血糖素原基因表達(dá)，在胰島α細(xì)胞中，胰高血糖素原基因的主要表達(dá)產(chǎn)物是胰高血糖素，而在腸黏膜的L細(xì)胞中，前激素轉(zhuǎn)換酶（PC1）將胰高血糖素原剪切為其羧基端的肽鏈序列，即GLP-1。GLP-1有2種生物活性形式，分別為GLP-1（7-37）和GLP-1 （7-36）酰胺，這兩者僅有一個(gè)氨基酸序列不同，GLP-1約80%的循環(huán)活性來自GLP-1（7-36）酰胺。
早在2014年，F(xiàn)DA就批準(zhǔn)了諾和諾德Saxenda?（利拉魯肽3 mg）的新藥申請(qǐng)(NDA)，作為低卡路里飲食和增加體力活動(dòng)的輔助治療，用于長期體重管理。Novo也為患者群體確立了GLP1受體激動(dòng)劑的減肥潛力，而司美格魯肽則將這種活性提高到了新的水平。
四項(xiàng)重要臨床試驗(yàn)支持FDA批準(zhǔn)2.4mg劑量司美格魯肽治療肥胖癥。研究中，超過2600名患者接受長達(dá)68周的司美格魯肽治療。在STEP1試驗(yàn)中，1,961名患者接受了高劑量司美格魯肽或安慰劑。在第68周，司美格魯肽治療的患者體重減輕了12.4%，并且69%的患者體重減輕超過10%。
常見的副作用包括惡心和腹瀉，但通常持續(xù)時(shí)間較短，嚴(yán)重程度為輕度和中度。在接受司美格魯肽治療的患者中，只有4.5%的患者因胃腸道事件而停止治療。
STEP2、STEP3和STEP4試驗(yàn)結(jié)果顯示，四項(xiàng)試驗(yàn)中安慰劑調(diào)整后的平均體重減輕略高于10%。
STEP3臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
STEP4臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
“今天的批準(zhǔn)為肥胖癥或超重患者控制體重提供了一種有益的新治療選擇。”FDA藥物評(píng)估和研究中心（CDER）糖尿病、脂質(zhì)障礙和肥胖癥部代理主任John Sharretts博士說：“FDA致力于促進(jìn)為肥胖癥和超重患者開發(fā)安全有效的治療手段。世界肥胖聯(lián)合會(huì)主席DonnaRyan也對(duì)司美格魯肽的減肥功效表達(dá)了肯定。
盡管有證據(jù)表明減肥藥物可以改善心血管危險(xiǎn)因素，如血壓和血脂水平，但臨床試驗(yàn)尚未明確表明這些因素可以轉(zhuǎn)化為改善的心血管結(jié)果。例如，2010 年，雅培（Abbott）撤回了減肥藥西布曲明（一種抑制食欲的單胺再攝取抑制劑），因?yàn)橐豁?xiàng)大型試驗(yàn)表明該藥物會(huì)增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此，司美格魯肽仍需要進(jìn)行心血管結(jié)局試驗(yàn) (CVOT)評(píng)估其在心血管結(jié)局方面的改善作用。
在后期管線研發(fā)中，各大巨頭也是競(jìng)相追逐，Novo正在將司美格魯肽與胰淀素（amylin）類似物AM833聯(lián)合應(yīng)用評(píng)估其減肥效果。禮來正在研發(fā)的雙重葡萄糖依賴性促胰島素墮胎和GLP1受體激動(dòng)劑tirzepatide也是一位強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)者，其III期臨床試驗(yàn)結(jié)果也即將公布。但其實(shí)患者之間確實(shí)存在很多異質(zhì)性，有些患者對(duì)減肥藥沒有應(yīng)答，而有些患者會(huì)減重過多，有些患者會(huì)因副作用而延遲。我們需要的可能不是最為強(qiáng)大的藥物，我們更需要一系列的藥物和體重管理的方法。
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