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前幾天，剛報(bào)道了幾種癌細(xì)胞抑制免疫系統(tǒng)的新玩法，如將自己的抗原轉(zhuǎn)給T細(xì)胞，讓他們自相殘殺；又如釋放“誘餌彈”，干擾PD-L1抗體等。讓人不免感嘆，癌細(xì)胞實(shí)在太過詭計(jì)多端了。

不過，機(jī)關(guān)算盡太聰明，反誤了卿卿性命，癌細(xì)胞也有搬起石頭砸自己腳的一天。

最近，美國國家癌癥研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，腫瘤在其“地盤”（腫瘤微環(huán)境）用高濃度的鉀離子壓制T細(xì)胞效應(yīng)能力的同時(shí)，卻萬萬沒想到，這種壓制竟然大幅增強(qiáng)了T細(xì)胞的干細(xì)胞樣能力（干性），使它們具有更強(qiáng)的持久力、移植存活率、自我更新能力以及多能性。而這可能幫助科學(xué)家解決免疫治療的持久性不足這個(gè)令人頭疼的問題。

在腫瘤的“啟示”下，研究人員詳細(xì)解析了T細(xì)胞干性產(chǎn)生的機(jī)制， 并找到了大幅增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤能力的方法。為提升基于T細(xì)胞的癌癥免疫治療效果開辟了新的方向，相關(guān)論文發(fā)表在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上[1]。論文的通訊作者是Nicholas P. Restifo教授，第一作者是Suman Kumar Vodnala和 Robert Eil兩位博士。

為了應(yīng)付免疫系統(tǒng)的捕殺，腫瘤細(xì)胞常常選擇團(tuán)伙作案。而團(tuán)伙作案的最高境界就是在人體中建立自己的堡壘——實(shí)體瘤。在實(shí)體瘤中通常是低氧、免疫負(fù)調(diào)節(jié)因子、營養(yǎng)物質(zhì)匱乏的環(huán)境。

 此外，由于腫瘤中存在大量的細(xì)胞壞死現(xiàn)象，細(xì)胞死后，其內(nèi)液中的鉀離子會(huì)在腫瘤中累積，達(dá)到很高的濃度。一般細(xì)胞外液中鉀離子的濃度為5mM左右，而腫瘤內(nèi)部鉀離子的濃度平均達(dá)到了45mM。由于細(xì)胞中很多物質(zhì)的運(yùn)輸依賴于內(nèi)外的離子濃度差，因此，高濃度的鉀離子會(huì)對(duì)細(xì)胞的功能產(chǎn)生嚴(yán)重影響[2]。

由于這些免疫抑制因素的存在，使得腫瘤微環(huán)境內(nèi)T細(xì)胞功能失調(diào)。不過，卻使一小部分T細(xì)胞具有了干性，而這一小部分具有干性的T細(xì)胞，正是免疫治療能起作用的基礎(chǔ)。

之前Restifo教授團(tuán)隊(duì)就曾發(fā)現(xiàn)，高濃度鉀離子會(huì)抑制T細(xì)胞的效應(yīng)作用[2]。不過，他們還不清楚這種抑制是如何產(chǎn)生的。于是， Restifo團(tuán)隊(duì)繼續(xù)探索了高濃度鉀離子對(duì)T細(xì)胞的作用機(jī)制。

他們比較了正常濃度鉀離子（5mM）和高濃度鉀離子（和腫瘤中一致）條件下，T細(xì)胞代謝組的差別。發(fā)現(xiàn)高濃度鉀離子條件下，T細(xì)胞的葡萄糖代謝水平和必需氨基酸含量大幅下降。而這很可能是由于高濃度鉀離子使細(xì)胞對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收減少造成的，使細(xì)胞處于饑餓狀態(tài)，抑制了其合成代謝。

不過，雖然大部分物質(zhì)的含量都下降了 ，但是研究人員發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞的自噬相關(guān)通路卻被激活了。有小伙伴可能還記得，我們?cè)鴪?bào)道過自噬可以幫助細(xì)胞清除垃圾，減少有毒物質(zhì)的積累，并且可以引起細(xì)胞的代謝重編程。

這個(gè)現(xiàn)象引起了研究人員的興趣，他們繼續(xù)檢測(cè)了T細(xì)胞代謝途徑的變化，發(fā)現(xiàn)在合成代謝中起關(guān)鍵作用的乙酰輔酶A有顯著變化，其中細(xì)胞核中的乙酰輔酶A水平明顯下降。而細(xì)胞核中的乙酰輔酶A可以對(duì)組蛋白進(jìn)行乙?；揎棧{(diào)控很多基因的表達(dá)。也就是說，高濃度的鉀離子會(huì)改變T細(xì)胞很多基因的表達(dá)。

那到底哪些基因的表達(dá)會(huì)受到影響呢？研究人員對(duì)染色體的乙酰化組進(jìn)行測(cè)序，一方面確實(shí)發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞的效應(yīng)通路被抑制了；但是另一方面，他們驚訝地發(fā)現(xiàn)，很多與干細(xì)胞樣能力相關(guān)的基因位點(diǎn)被激活了！

這發(fā)現(xiàn)讓研究人員非常興奮。因?yàn)橹鞍l(fā)現(xiàn)干細(xì)胞樣能力會(huì)使T細(xì)胞擁有更強(qiáng)的移植存活率、持久力、自我更新能力和多能性，而且其后代還具有效應(yīng)T細(xì)胞的能力，如具有細(xì)胞毒性，能高表達(dá)干擾素γ等[3]。也就是說，腫瘤細(xì)胞壓制T細(xì)胞的同時(shí)，卻在無意中促成了免疫治療成功的基礎(chǔ)，真是自作孽，不可活！

并且，之前有多個(gè)臨床前和臨床研究證實(shí)，這些“干細(xì)胞樣”的特征非常有利于腫瘤的免疫治療，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療和過繼性T細(xì)胞治療[4,5]。

過繼性T細(xì)胞治療，是指將癌癥腫瘤浸潤T細(xì)胞分離后，在體外擴(kuò)大培養(yǎng)，并增強(qiáng)其腫瘤識(shí)別和殺傷能力，再輸回病人體內(nèi)，進(jìn)行治療，這樣可以大幅提升具有抗腫瘤能力的T細(xì)胞的數(shù)量[6]。而過繼性T細(xì)胞治療成功的基礎(chǔ)，正是干細(xì)胞樣T細(xì)胞的存在。

過繼性T細(xì)胞治療[9]

既然高濃度鉀離子能增強(qiáng)T細(xì)胞的干性，那么其也可能用于增強(qiáng)過繼性T細(xì)胞治療的效果。

研究人員趕快驗(yàn)證了這個(gè)想法。他們從多種人類腫瘤組織（包括黑色素瘤、結(jié)腸癌、肺癌和卵巢癌）中分離出腫瘤浸潤T細(xì)胞，分別在高濃度或正常濃度的培養(yǎng)基中進(jìn)行擴(kuò)大培養(yǎng)，然后用腫瘤特異抗原進(jìn)行再刺激，激活其效應(yīng)功能。最后輸回腫瘤模型小鼠體內(nèi)，進(jìn)行過繼性T細(xì)胞治療。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)高濃度鉀離子處理過的T細(xì)胞的治療效果是最好的，最大程度減少了腫瘤體積，并大幅增加了小鼠的存活率（達(dá)到100%）。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)處理后的T細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的響應(yīng)更強(qiáng)了。

在后面的研究中研究人員還發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充2-羥基檸檬酸鹽（2-HC）同樣可以減少核內(nèi)的乙酰輔酶A，增強(qiáng)T細(xì)胞干細(xì)胞樣能力，達(dá)到和高濃度鉀離子一樣的效果。

此外，他們還繼續(xù)探索了高濃度鉀離子增強(qiáng)T細(xì)胞干細(xì)胞樣能力的機(jī)制。原來在高濃度鉀離子作用下，處于饑餓狀態(tài)T細(xì)胞的線粒體中的乙酰輔酶A合成酶1（Acss1）的表達(dá)被改變，這才引發(fā)了代謝重編程，增強(qiáng)了氧化作用和自噬，提高了干細(xì)胞樣能力。也就是說，Acss1通路可能是增強(qiáng)T細(xì)胞干細(xì)胞樣能力的潛力靶點(diǎn)。

這個(gè)研究提出了一種改善免疫治療的新策略。由于之前過繼性T細(xì)胞治療在一些癌癥患者中有過成功的案例[7]，因此這個(gè)研究可能具有很好的臨床應(yīng)用潛力。

此外，增強(qiáng)T細(xì)胞干性的方法，可能對(duì)于整個(gè)基于T細(xì)胞的癌癥治療方法（如Car-T細(xì)胞治療和過繼性T細(xì)胞治療等）都具有重要意義。

雖然本研究在實(shí)驗(yàn)中用鉀離子進(jìn)行治療取得了很好的效果，但是從他們所揭示的機(jī)制看，調(diào)控T細(xì)胞的代謝重新編程，控制細(xì)胞的能量攝入或者靶向細(xì)胞中的乙酰輔酶A庫，或許更具有普遍意義[7]。

小程序

參考資料：

[1] Suman Kumar Vodnala et al. T cell stemness and dysfunction in tumors are triggered by a

common mechanism. Science, 2019,363 eaau0135. DOI: 10.1126/science.aau0135

[2] Eil R L, Vodnala S K, Clever D, et al. Ionic immune suppression within the tumour microenvironment limits T cell effector function.[J]. Nature, 2016, 537(7621): 539-543.

[3] Gattinoni L, Klebanoff C A, Restifo N P, et al. Paths to stemness: building the ultimate antitumour T cell[J]. Nature Reviews Cancer, 2012, 12(10): 671-684.

[4] Sadefeldman M, Yizhak K, Bjorgaard S L, et al. Defining T Cell States Associated with Response to Checkpoint Immunotherapy in Melanoma.[J]. Cell, 2018, 175(4).

[5] Siddiqui I, Schaeuble K, Chennupati V, et al. Intratumoral Tcf1+PD-1+CD8+ T Cells with Stem-like Properties Promote Tumor Control in Response to Vaccination and Checkpoint Blockade Immunotherapy[J]. Immunity, 2019, 50(1).

[6] Tran E, Turcotte S, Gros A, et al. Cancer Immunotherapy Based on Mutation-Specific CD4+ T Cells in a Patient with Epithelial Cancer[J]. Science, 2014, 344(6184): 641-645.

[7] http://science.sciencemag.org/content/363/6434/1395.summary

[8] Kim Y Z. Altered Histone Modifications in Gliomas[J]. Brain Tumor Research and Treatment, 2014, 2(1): 7-21.

[9] Perica K, Varela J C, Oelke M, et al. Adoptive T cell immunotherapy for cancer.[J]. Rambam Maimonides Medical Journal, 2015, 6(1).