在腫瘤周圍存在很多免疫T細胞，也被稱為浸潤免疫細胞，但它們并不能阻止癌癥的繼續(xù)發(fā)展。部分科學家認為這是由于慢性抗原暴露，浸潤免疫細胞變得“精疲力竭”，疲于應付腫瘤細胞。但最近的研究表明腫瘤內的T細胞存在于連續(xù)的表觀遺傳、轉錄和代謝狀態(tài)。有一小部分浸潤T細胞具有自我更新、多能性和持久性等干細胞樣行為。目前的研究結果表明這些細胞在成功的免疫治療中似乎對腫瘤的破壞起到作用，但其產生和維持的機制尚不清楚。
3月29日，《科學》雜志以封面文章形式發(fā)表了浸潤免疫細胞與免疫療法聯(lián)系的最新研究成果。研究人員發(fā)現(xiàn)，影響免疫細胞攻擊腫瘤細胞的一個重要因素是鉀離子濃度！鉀離子濃度的可影響免疫療法的治療效果。
該發(fā)現(xiàn)為突破癌癥免疫療法瓶頸帶來了新的契機。該研究由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）和美國國立癌癥研究所（NCI）的科學家領導完成。癌癥免疫專家Nicholas Restifo參與領導了該研究。Nicholas Restifo此前的研究發(fā)現(xiàn)，死亡的癌細胞會釋放高濃度的鉀離子，導致鉀腫瘤周圍的T細胞失去攻擊癌細胞的能力。為解釋這一現(xiàn)象，科學家又進行了深入的研究分析。
該最新研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞間隙的鉀離子濃度會對抗腫瘤T細胞產生影響，鉀離子濃度的增加可減少抗腫瘤T細胞對局部營養(yǎng)素的攝取和消耗，導致功能性熱量限制。隨后T細胞出現(xiàn)饑餓反應，導致自噬。此外，鉀離子濃度還會導致可用于組蛋白修飾和進行性分化所需的表觀遺傳輔因子缺乏，無法分化，也就無法攻擊腫瘤細胞。
圖：改良的“Waddington谷”描述T細胞分化及鉀在保存T細胞干細胞特性中的作用
免疫療法被認為是人們攻克癌癥的一大法寶。近年來，科學家開始根據(jù)癌癥患者體內的腫瘤浸潤免疫細胞設計新的免疫療法，也就是“過繼性T細胞療法”。在這種治療中，T細胞的“干細胞特征”被認為是成功關鍵。鑒于此，研究人員猜測，或許可以通過鉀離子濃度改善治療效果。
為驗證這一猜測，研究人員分離了不同癌癥患者體內的浸潤免疫細胞，經(jīng)過高鉀離子濃度的體外培養(yǎng)，并在模型中進行了。研究結果顯示，利用細胞外鉀離子濃度升高來對抗腫瘤T細胞的治療方法以及模擬功能性饑餓的藥理機制或基因治療，可誘導T細胞保留干細胞特性（這一點可從自我更新和多能性證明），并導致關鍵生物標志物水平升高，增強免疫細胞攻擊腫瘤細胞的能力。
圖：對照組和鉀離子培養(yǎng)的PMEL T細胞輸注組中B16荷瘤小鼠的腫瘤生長曲線(左)和存活率(右)
在黑色素瘤小鼠模型中這一結果也得到了證實。研究人員將鉀離子處理過的T細胞回輸入小鼠體內，并設置了對照組。結果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)鉀離子處理的T細胞顯著延長了小鼠的生存期，30多天的存活率達到100%，并有效控制了腫瘤的發(fā)展；接受普通T細胞輸注治療的小鼠在治療30多天后，死亡率約為80%；未接受T細胞治療大的小鼠在20天內全部死亡。
以上研究結果揭示了一個有趣的現(xiàn)象，在腫瘤微環(huán)境中，雖然鉀離子會抑制浸潤免疫細胞的活性，但在過繼性免疫療法中能夠帶來更明顯的益處，增強治療效果。該研究為了解腫瘤誘導的免疫抑制和部分抗腫瘤T細胞的干細胞樣特性之間的聯(lián)系提供了數(shù)據(jù)支持，加深了我們對浸潤免疫細胞存在的情況下，癌癥繼續(xù)發(fā)展的理解。
值得注意的是，經(jīng)過深入分析，研究人員發(fā)現(xiàn)可以通過控制這一通路的關鍵酶達到類似的效果。為此，研究人員確定了新的治療策略，通過代謝途徑誘導抗腫瘤T細胞的干細胞特性，增強癌癥免疫療法的效果?！犊茖W》雜志的評述中也指出，這一研究成果為免疫療法的增強帶來了新策略。希望科學家能夠深入徹底研究這一重要發(fā)現(xiàn)，進一步改善癌癥免疫治療的效果。科學是一個不可預測和漸進的過程，每一個研究進展都建立在過去發(fā)現(xiàn)的基礎上，往往以意想不到的方式進行，也希望能在未來的癌癥治療研究中，有更多的意外驚喜。
參考資料：
1.T cell stemness and dysfunction in tumors are triggered by a common mechanismHarnessing.
2.T-cell 'stemness' could enhance cancer immunotherapy.
原標題：Science重磅！鉀離子濃度可影響免疫治療效果，癌癥治療或將邁入新階段
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