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肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，依據(jù)組織學(xué)特征將肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，其中腺癌約占非小細(xì)胞肺癌的 50%，是肺癌的主要組織學(xué)類型，大部分患者就診時已到中晚期，療效及生存率較低。

隨著科學(xué)研究的不斷進(jìn)步，目前已發(fā)現(xiàn)的肺癌驅(qū)動基因也是越來越多，如：EGFR、ALK、ROS、HER-2 等等，針對驅(qū)動基因，相關(guān)靶向藥物的研究也是如火如荼。

就 ALK 靶向來講，ALK 融合是 NSCLC 的重要治療靶點，有「鉆石突變」之稱。相比于 EGFR 經(jīng)典突變，ALK 陽性（多表現(xiàn)為 ALK 重排）在晚期 NSCLC 中的發(fā)生率相對較低，占 3%-5%，屬于相對罕見的靶點，但卻是研究非?；钴S的靶點。

目前上市的有一代、二代及三代靶向藥物。本文針對 ALK 靶點的藥物做一個全面的總結(jié)。

ALK 基因突變及發(fā)生率

ALK 基因定位于人類第 2 號染色體的 p23 帶，其編碼的 ALK 屬于胰島素受體家族，ALK 通過基因重排活化后可激活多條下游信號傳導(dǎo)通路，主要包括 JAK/STAT3、PAS/MARK、PI3K/Akt 及 PLCγ，從而促使細(xì)胞異常增殖、分化和抗凋亡。EML4-ALK 融合基因是 ALK 基因 2 號染色體臂內(nèi)倒位與其相鄰的 EML4 基因融合形成的。ALK 融合基因在非小細(xì)胞肺癌中的比例較低。

國外相關(guān)文獻(xiàn)報道非小細(xì)胞肺癌中 ALK 融合基因陽性率為 2%～7%；國內(nèi)研究結(jié)果顯示，在非小細(xì)胞肺癌中，ALK 融合基因陽性率為 3.4%；在腺癌中，ALK 融合基因陽性率為 8.4%～10.7%。

ALK 靶點作用機(jī)制

ALK 融合蛋白有一個特定的激酶域，這個特定區(qū)域就是三磷酸腺苷（ATP）的結(jié)合位點，如果 ALK 融合蛋白與 ATP 結(jié)合了，就會通過激活一系列下游信號通路而促進(jìn)腫瘤生存、生長、進(jìn)展。所以阻斷這些信號通路的激活，就必須阻斷 ATP 與 ALK 融合蛋白的結(jié)合。（見下圖）

圖源：參考文獻(xiàn) 3

國內(nèi)外指南用藥推薦

CSCO 非小細(xì)胞肺癌診療指南和 NCCN 非小細(xì)胞肺癌指南對 ALK 融合陽性非小細(xì)胞肺癌的治療都給出了藥物的推薦級別，其主要治療藥物：阿來替尼、克唑替尼、塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼、洛拉替尼等。

圖源：參考文獻(xiàn) 5

圖源：參考文獻(xiàn) 6

第一代靶向藥物

克唑替尼

適應(yīng)癥：①間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的治療；②ROS1 陽性的晚期 NSCLC 患者的治療。

用藥建議：推薦劑量為口服 250 mg，bid，與食物同服或不同服。若漏服，距下次服藥時間大于 6 h，需補(bǔ)服。如果出現(xiàn) 3 級或 4 級的不良事件，減量原則：①第一次減量：200 mg，bid；②第二次減量：250 mg，qd；如果口服 250 mg，qd 仍無法耐受，則永久停服。

注意事項：用藥期間必須注意常見的肝功能異常和視覺異常，在治療開始的最初兩個月應(yīng)每周檢測一次，之后每月檢測一次患者的肝功能，肝損傷患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

不良反應(yīng)：間質(zhì)性肺病、QT 間期延長、心動過緩、嚴(yán)重視力喪失等。

合并用藥：應(yīng)避免與 CYP3A 強(qiáng)抑制劑或 CYP3A 強(qiáng)誘導(dǎo)劑合用，如果無法避免合并使用 CYP3A 強(qiáng)抑制劑，應(yīng)減少克唑替尼的劑量；應(yīng)謹(jǐn)慎與中度 CYP3A 抑制劑合并用藥。避免合并使用可延長 QTc 間期藥物和引起心動過緩的藥物。

第二代靶向藥物

塞瑞替尼

適應(yīng)癥：單藥適用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療

用藥建議：推薦劑量為口服 450 mg，qd，整粒吞下，不可咀嚼或壓碎，藥物應(yīng)與食物同時服用。如果漏服，且距下次服藥時間間隔 12 小時以上，應(yīng)補(bǔ)服漏服的劑量。

不良反應(yīng)：胃腸道不良反應(yīng)、肝毒性、間質(zhì)性肺病、QT 間期延長、心律失常、高血糖等。

合并用藥：治療期間應(yīng)避免聯(lián)合使用強(qiáng)效 CYP3A 抑制劑。如果必須同時使用強(qiáng)效 CYP3A 抑制劑，則應(yīng)將塞瑞替尼的劑量減少約三分之一，取整至最接近的 150 mg 整數(shù)倍劑量。

阿來替尼

適應(yīng)癥：ALK 陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的治療

用藥建議：推薦劑量為 600 mg，bid，隨餐口服。漏服患者，距離下次服藥時間大于 6 小時，應(yīng)補(bǔ)服。如出現(xiàn)不良事件，根據(jù)患者耐受性，以每次減量 150 mg 的方式逐步減量：①首次減量：450 mg，bid；②第二次減量：300 mg，bid；如果患者不能耐受 300 mg，bid 的給藥劑量，應(yīng)該永久停用。

不良反應(yīng)：間質(zhì)性肺病、肝毒性、重度肌痛和肌酸磷酸激酶（CPK）升高、腎功能受損、心動過緩等。

注意事項：基線時應(yīng)監(jiān)測肝功能，包括 ALT、AST 和總膽紅素，在最初治療的 3 個月內(nèi)每兩周監(jiān)測一次，之后定期進(jìn)行監(jiān)測。

合并用藥：阿來替尼與 CYP3A 誘導(dǎo)劑或抑制劑合并用藥時無需調(diào)整劑量。

布加替尼

適應(yīng)癥：單藥適用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療

用藥建議：推薦劑量方案是: 前 7 天口服 90 mg，qd；然后增加劑量至口服 180 mg，qd。與食物同服或不同服均可，整片吞服，不要壓碎或咀嚼藥片。若漏服，無需補(bǔ)服。因不良反應(yīng)可考慮減量，減量原則：①首次減量 120 mg，qd；②第二次減量 90 mg，qd；③第三次減量 60 mg，qd；若患者不能耐受 60 mg，qd 的給藥劑量，則永久停藥。

不良反應(yīng)：間質(zhì)性肺病、高血壓、心動過緩、視覺障礙、肌酸磷酸激酶升高、高血糖等。

合并用藥：應(yīng)避免與 CYP3A 強(qiáng)抑制劑或 CYP3A 強(qiáng)誘導(dǎo)劑合用。

恩沙替尼

適應(yīng)癥：單藥適用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療

用藥建議：推薦劑量為口服 225 mg，qd，空腹或與食物同服。如果漏服，距下次服藥間隔 12 小時以上，應(yīng)補(bǔ)服漏服的劑量。若出現(xiàn) 3～4 級不良反應(yīng)，需要調(diào)整劑量可參考如下原則：本品起始劑量為 225 mg，qd；①首次減量調(diào)整為 200 mg，qd；②再次減量調(diào)整為 150 mg，qd；若 150 mg,qd 仍無法耐受，應(yīng)停用。

不良反應(yīng)：肝毒性、皮膚毒性、胃腸道不良反應(yīng)、腎毒性、間質(zhì)性肺病、心動過緩、眼部疾病等。（主要不良反應(yīng)為一過性藥疹，主要表現(xiàn)為 1～2 級皮疹和瘙癢癥，患者發(fā)生皮疹中位持續(xù)時間為 21.5 天。）

合并用藥：避免與 CYP3A4 強(qiáng)誘導(dǎo)劑或強(qiáng)抑制劑聯(lián)合使用。

第三代靶向藥物

洛拉替尼（勞拉替尼）

適應(yīng)癥：單藥適用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療

用藥建議：推薦劑量為口服 100 mg，qd，與食物同服或不同服均可，整片吞服，不要咀嚼、掰碎或分割藥片。如果漏服，距下次服藥時間大于 4 h，可以補(bǔ)服。根據(jù)不良反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整，第一次減量: 口服 75 mg，qd；第二次減量: 口服 50 mg，qd，對于不能耐受 50 mg，qd 的患者，則永久停用。

不良反應(yīng)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響、高脂血癥、房室傳導(dǎo)阻滯、間質(zhì)性肺部、高血壓、高血糖等。

合并用藥：禁止與 CYP3A 強(qiáng)誘導(dǎo)劑合用，避免與中效 CYP3A 誘導(dǎo)劑和強(qiáng)抑制劑聯(lián)合使用。

小結(jié)

鉆石突變之稱的 ALK 基因靶點研究如火如荼，目前相關(guān)指南推薦的藥物在使用前均需進(jìn)行基因靶點的檢測。針對靶點突變的患者，在臨床醫(yī)生充分評估病情后，可以選擇相關(guān)藥物進(jìn)行治療。靶向藥物如何使用、常見的不良反應(yīng)等問題本文均已詳細(xì)列出。未來應(yīng)該會有更多針對 ALK 基因靶點治療的藥物出現(xiàn)，挽救更多的腫瘤患者。

審核專家：

專家點評：

肺癌是中國發(fā)病率和死亡率第一位的惡性腫瘤，嚴(yán)重危害人民群眾的健康。以驅(qū)動基因為指導(dǎo)的精準(zhǔn)治療給晚期肺癌患者帶來顯著的生存獲益。非小細(xì)胞肺癌患者間變性淋巴瘤激酶（ALK）突變率為 3%～7%。與表皮生長因子受體（EGFR）陽性非小細(xì)胞肺癌患者比較，ALK 突變非小細(xì)胞肺癌患者更易獲得長期生存，因此，ALK 突變被稱為「鉆石突變」。目前，在全球范圍內(nèi)，ALK-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物已經(jīng)有三代藥物。中國已獲批的 ALK-TKI 第一代藥物為克唑替尼，第二代藥物為阿來替尼、塞瑞替尼和恩沙替尼，第三代藥物為洛拉替尼。

目前 ALK-TKI 三代同堂，如何選擇合適的靶向藥使我們面臨的重要抉擇。每種 ALK-TKI 有相對獨特的作用機(jī)制和不良反應(yīng)，要根據(jù)患者的具體病情比如是否合并腦轉(zhuǎn)移，是否合并心肝腎疾病等來選擇，比如合并腦轉(zhuǎn)移，盡量選擇能透過血腦屏障的藥物比如二代或者三代的藥物；如果有心臟疾病或者肝臟疾病，盡量選擇對心臟或者肝臟毒副作用小的藥物等等。另外建議：

1、在確診病情的時候，一定要確實測清楚是 ALK 基因融合突變，不要漏檢。盡量使用組織樣本，兩種以上的檢測技術(shù)來測試基因突變。

2、如發(fā)現(xiàn)有 ALK 突變，優(yōu)選靶向藥物而不是化療或者免疫治療。

3、根據(jù)患者具體情況，如果條件允許，盡量好藥先用，比如將 ALK 二代靶向藥物甚至三代靶向藥提前使用，而不一定要等克唑替尼耐藥后再換。

4、服用靶向藥物過程中遇到一些不良反應(yīng)，盡量想辦法使用輔助用藥等來克服，不宜輕易就停藥或者立即換藥。

5、如果出現(xiàn)耐藥，建議再次活檢及基因檢測，有助于在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的大時代下更好地為患者提供個體化診療。

作者：靳浩檳；審核：張亞雷

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