作者：復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 周京敏
“心衰學(xué)堂”欄目旨在提供心力衰竭（心衰）的新研究新證據(jù)和新理念，幫助臨床醫(yī)師應(yīng)用現(xiàn)代視角來認(rèn)識(shí)和防治心衰。采用文章、病例討論和視頻直播等方式。內(nèi)容除科學(xué)性、先進(jìn)性、前瞻性外，著重要求實(shí)用性和適合中國(guó)國(guó)情；鼓勵(lì)學(xué)術(shù)民主，不回避爭(zhēng)議；拓展讀者的視野，增加辨識(shí)能力。本期“心衰學(xué)堂”我們將邀請(qǐng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院周京敏教授討論HFpEF患者的藥物治療策略。
——南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 黃峻
射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（Heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是近年來備受重視的心衰類型，患病率約占全部心衰的50%，其治療是當(dāng)前心血管疾病領(lǐng)域面臨的最大挑戰(zhàn)，迄今尚沒有足以令人信服的臨床研究證明有能夠改善預(yù)后的方法，這一方面與我們對(duì)HFpEF認(rèn)識(shí)的時(shí)間較短有關(guān)，另一方面也與HFpEF發(fā)病機(jī)制尚未明了有關(guān)。
射血分?jǐn)?shù)保留是指左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）相對(duì)于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF，以前稱為收縮性心衰）而言，沒有明顯降低。
目前HFrEF公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)是LVEF<40%，因此，HFpEF既包括了LVEF>40%的人群，也包括LVEF>50%的人群。對(duì)LVEF 41%~49%的這部分患者，如何定義目前尚存在爭(zhēng)議。美國(guó)心衰指南2013年版將其定義為臨界型心衰（HFpEF，borderline），屬于HFpEF的范疇，而歐洲心衰指南2016將其定義為中間型心衰（Heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF），認(rèn)為這部分患者和LVEF>50%的HFpEF不同，應(yīng)區(qū)別對(duì)待。但由于HFmrEF的研究證據(jù)依然缺乏，現(xiàn)有的資料和臨床研究仍支持將這部分患者認(rèn)定為廣泛意義上的HFpEF。我國(guó)心衰指南2018對(duì)HFpEF定義采用的標(biāo)準(zhǔn)和歐洲心衰指南2016一致。
對(duì)HFrEF治療有效的藥物并不能改善HFpEF的預(yù)后
在HFrEF中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑均能顯著改善患者的臨床癥狀和預(yù)后，并成為這類心衰的基線治療。但在HFpEF中，這些藥物均沒有得到改善HFpEF臨床預(yù)后的結(jié)論，包括ACEI的PEP-CHF研究、ARB的I-PRESERVE和CHARM-preserve研究、醛固酮受體拮抗劑的TOPCAT研究、β受體阻滯劑的OPTIMIZE-HF研究和J-DHF研究等。其他藥物，包括洋地黃藥物的DIG研究、伊伐布雷定的EDIFY研究、西地那非的RELAX研究、硝酸酯類藥物的NEAT研究以及無機(jī)硝酸鹽類藥物的IN-DIE研究也均未證實(shí)能改善HFpEF的臨床狀況。
因此，HFpEF的治療和HFrEF的治療有顯著不同，這與HFpEF的發(fā)病機(jī)制和HFrEF完全不同有關(guān)。前者的發(fā)病機(jī)制主要是全身內(nèi)皮系統(tǒng)的炎癥、肌動(dòng)蛋白僵硬度增加和心肌纖維化增加，而后者主要是心肌重構(gòu)和神經(jīng)分泌系統(tǒng)（腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)）激活。
沙庫巴曲纈沙坦（ARNI）在低LVEF和女性亞型HFpEF治療中初現(xiàn)曙光
ARNI具有AT1受體阻斷和利鈉肽系統(tǒng)激活的雙重作用，利鈉肽系統(tǒng)激活可以發(fā)揮排鈉、利尿減輕容量負(fù)荷和抗心肌纖維化的作用。在HFrEF中，ARNI具有較ACEI更好的療效，在HFpEF的作用因此而被寄予厚望。
2019年9月公布的PARAGON研究評(píng)價(jià)了ARNI對(duì)HFpEF的有效性和安全性。該研究在4822例患者中發(fā)現(xiàn)，在ARNI組526例患者中發(fā)生了894例主要事件（因心力衰竭住院和心血管原因死亡），在纈沙坦組557例患者中發(fā)生1009次主要事件[比率（RR）：0.87；95%置信區(qū)間（CI）：0.75~1.01；P=0.06]。ARNI組死于心血管病的發(fā)生率為8.5%，纈沙坦組為8.9%[危險(xiǎn)比（HR）：0.95；95% CI：0.79~1.16]；心力衰竭住院總?cè)藬?shù)分別為690例和797例（RR：0.85；95% CI：0.72~1.00）。在ARNI組患者中，紐約心臟學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)提高了15.0%，纈沙坦組提高了12.6%[比值比（OR）：1.45；95% CI：1.13~1.86]；腎功能惡化分別為1.4%和2.7%（HR：0.50；95% CI：0.33~0.77）。8個(gè)月時(shí)ARNI組堪薩斯城心肌病評(píng)分（KCCQ）平均升高1.0分（95% CI：0.0~2.1）。ARNI組患者的低血壓和血管性水腫發(fā)病率較高，高鉀血癥發(fā)病率較低。在12個(gè)預(yù)先設(shè)定的亞組中，在低LVEF組別和女性組別中ARNI組效果顯著。
雖然該研究的結(jié)論是ARNI沒有顯著減少HFpEF患者的死亡和心衰總住院的復(fù)合終點(diǎn)，但我們看到了低LVEF組別和女性組別事件得到了顯著下降。對(duì)符合該兩亞組人群特征的HFpEF，ARNI提供了更好治療的選擇，可以看做是HFpEF治療的一個(gè)歷史性突破。
正在進(jìn)行的研究將提供新的治療靶標(biāo)
目前有一系列針對(duì)HFpEF發(fā)病機(jī)制開展的研究，涉及心肌纖維化、心肌肥厚和系統(tǒng)炎癥等方面。
可溶性鳥苷酸環(huán)化酶促進(jìn)劑
維利西胍（Vericiguat）是一種口服可溶性鳥苷酸環(huán)化酶促進(jìn)劑，可改善心肌的舒張功能。在SOCRATES 研究中，維利西胍呈劑量相關(guān)性地降低研究終點(diǎn)N末端腦鈉肽原（NT-proBNP）的水平，較大劑量組患者LVEF提高，臨床事件有降低趨勢(shì)。VITALITY-HFpEF 試驗(yàn)評(píng)價(jià)了該藥對(duì)HFpEF患者生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐力的有效性和安全性，該研究是一隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床研究。另一口服可溶性鳥苷酸環(huán)化酶促進(jìn)劑Praliciguat也將在CAPACITY HFpEF試驗(yàn)中進(jìn)行12周的多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照的Ⅱ試驗(yàn)，評(píng)價(jià)該藥對(duì)HFpEF的有效性和安全性。
鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑
SGLT-2抑制劑的作用值得期待。在伴糖尿病或糖尿病前期的HFpEF患者中正在進(jìn)行的EMPEROR-Preserved 研究將評(píng)估恩格列凈對(duì)HFpEF患者心血管死亡、心衰住院率和死亡率的作用。
白細(xì)胞介素-1（IL-1）受體拮抗劑
阿那白滯素（Anakinra），是通過基因重組技術(shù)所產(chǎn)生的人IL-1受體拮抗劑。在D-HART初步試驗(yàn)中，顯著降低HFpEF的C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，改善氧耗。D-HART2將進(jìn)一步評(píng)估阿那白滯素對(duì)最大氧耗量和舒張功能的改善作用。
其他尚有晚期鉀電流阻斷劑雷諾嗪、晚期糖基化交聯(lián)產(chǎn)物裂解劑（AGEs breaker）Algebrium，內(nèi)皮素-A型受體拮抗劑西他生坦（Sitaxsentan）等也都在HFpEFHFpEF證中得到了減輕左室肥厚，改善運(yùn)動(dòng)時(shí)間和生活質(zhì)量的結(jié)果。
綜上所述，HFpEF是不同于HFrEF的一種心衰類型，其治療依然是當(dāng)前心衰治療領(lǐng)域的重要挑戰(zhàn)，雖然沙庫巴曲纈沙坦取得了前所未有的突破，打破了以往任何藥物干預(yù)均不能改善預(yù)后的僵局，在女性患者和LVEF低于正常的患者中顯示了有效性，但臨床尚需要更多的針對(duì)HFpEF不同發(fā)病機(jī)制和不同臨床表型的藥物。雖然新的藥物層出不窮，在初期的臨床研究中也均取得了一定的療效，但這些藥物的有效性要得到驗(yàn)證、真正走入臨床應(yīng)用尚需漫長(zhǎng)的歷程，可以說HFpEF治療的漫漫長(zhǎng)路才剛剛起步，尚需同道們共同努力。
周教授精要介紹了HFpEF藥物治療的歷史、現(xiàn)狀和展望。
其治療原則需要掌握。雖然并無確定的方法，但以下3個(gè)策略較為公認(rèn)：一是應(yīng)用利尿劑，消除液體潴留，使患者處于“干重”狀態(tài)；二是降低血壓，目標(biāo)為≤130/80 mmHg，原則上5類降壓藥均有效，但優(yōu)選阻斷RAAS （ACEI、ARB、螺內(nèi)酯）和交感神經(jīng)系統(tǒng)藥物β受體阻滯劑，如上述三聯(lián)（包括利尿劑）仍未奏效，可用沙庫巴曲纈沙坦替換ACEI或ARB，還可用卡維地洛替換其他β受體阻滯劑；三是積極治療各種合并癥，伴糖尿病者優(yōu)選鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑，冠心病應(yīng)進(jìn)行冠脈血運(yùn)重建術(shù)等。
形成中國(guó)共識(shí)，勢(shì)在必行。不必拘泥于國(guó)外學(xué)者怎么說怎么做，他們所做，為的是他們國(guó)家的患者。我們則要問一下是否適合中國(guó)患者？正如周教授所說，這個(gè)難題仍然未解，患者又不能等待。新冠肺炎防治建立了一個(gè)范例，中國(guó)的方法和經(jīng)驗(yàn)受到重視和推薦，因?yàn)槲覀冊(cè)凶畲蟮幕颊呷后w，最早啟動(dòng)治療探索，不到1個(gè)月方案更新達(dá)7次。這個(gè)事實(shí)清楚傳達(dá)的信息是，在HFpEF的防治中有所創(chuàng)造，掌握話語權(quán)，服務(wù)于中國(guó)患者，我們也能夠做到！
——南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 黃峻
周京敏教授
★ 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科副主任，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師
★ 上海醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)委員兼秘書
★ 中國(guó)心衰中心聯(lián)盟執(zhí)行主席
黃峻教授
★ 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（江蘇省人民醫(yī)院）教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師
★ 國(guó)家心血管病中心專家委員會(huì)心力衰竭專業(yè)委員會(huì)主任
★ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)學(xué)術(shù)工作委員會(huì)副主任
★ 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭分會(huì)名譽(yù)主任
★《中華心力衰竭和心肌病雜志》名譽(yù)主編
★ 美國(guó)心臟學(xué)院專家會(huì)員（FACC）、歐洲心臟病學(xué)會(huì)專家會(huì)員（FESC）
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