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（綜述節(jié)選  2017）

       脊髓小腦共濟失調(diào)3型(Spinocerebellar ataxiatype 3,SCA3)又稱為馬查德約瑟夫病(MJD),是我國遺傳性共濟失調(diào)(HA)中最常見的亞型,約占所有遺傳性共濟失調(diào)的60％,其患病率為3～5/10萬,僅我國就有4萬余名患者。該病以進展性小腦型共濟失調(diào)為主要臨床表現(xiàn),主要包括步態(tài)不穩(wěn)、肢體搖晃、動作準(zhǔn)確性變差等,可伴眼外肌麻痹、吞咽困難、舌肌纖顫、錐體征及錐體外系征等其他臨床表現(xiàn),多數(shù)患者在起病后10～20天內(nèi)失去運動能力。目前此類疾病的常規(guī)治療只能改善臨床癥狀,缺乏有效治療手段,給患者及其家庭造成極大的軀體、精神和經(jīng)濟負擔(dān),因此對脊髓小腦共濟失調(diào)3 型發(fā)病機制進行深入研究,尋找新的治療靶點具有重要意義。

1.1　致病基因(Ataxin-3 基因)　SCA3是一種常染色體顯性遺傳病,Ataxin-3 基因(又稱為MJD1基因)突變所致。1994年,日本科學(xué)家首先發(fā)現(xiàn)并報道了Ataxin-3基因。Ataxia-3 基因位于14號染色體長臂,含有11個外顯子,其10號外顯子中有一段CAG 重復(fù)序列。正常人Ataxin-3基因CAG 重復(fù)次數(shù)為12～44 次,當(dāng)CAG重復(fù)次數(shù)≥52 次時,即會發(fā)病,而當(dāng)CAG 重復(fù)次數(shù)在45～51次時,疾病不完全外顯(即可能會發(fā)病或發(fā)病癥狀不典型),因其由CAG 重復(fù)過多而使其翻譯形成過長的多聚谷氨酰胺鏈而致病,故SCA3 是一種多聚谷氨酰胺病。

1.2 致病蛋白（Ataxin-3蛋白）　Ataxia-3蛋白是一種廣泛表達的去泛素化酶,分子量約42 kDa(千道爾頓),因多聚谷氨酰胺鏈長短不一,分子量會有所差異,該蛋白具有3個重要結(jié)構(gòu):Josephin 結(jié)構(gòu)域、泛素結(jié)合區(qū)(UIM)和PolyQ序列。其Josephin 結(jié)構(gòu)域具有去泛素化酶活性,UIM 結(jié)構(gòu)域則可特異地識別并結(jié)合泛素化的蛋白底物。Ataxia-3通過其UIM 結(jié)構(gòu)特異識別泛素化的蛋白底物,進而通過其Josephin 結(jié)構(gòu)域發(fā)揮去泛素化酶活性,使與其結(jié)合的底物去泛素化,調(diào)節(jié)底物蛋白的活性和穩(wěn)定性。Ataxia-3 的PolyQ結(jié)構(gòu)為其致病突變直接調(diào)控的結(jié)構(gòu),可抑制組蛋白乙酰化過程而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過程。

2.1　包涵體形成　神經(jīng)元內(nèi)廣泛的包涵體形成是SCA3 病人及動物模型最早發(fā)現(xiàn)的特征病理改變,主要位于細胞核內(nèi),此外軸突內(nèi)亦可形成少量包涵體。軸突內(nèi)的包涵體可干擾神經(jīng)元的軸漿運輸,進而導(dǎo)致神經(jīng)元功能受損;而核內(nèi)包涵體形成的意義目前仍存在較大爭議。有研究提示包涵體具有毒性作用,神經(jīng)元內(nèi)包涵體形成的多少與疾病嚴(yán)重程度成相關(guān),包涵體中成分復(fù)雜,其中包括泛素、蛋白酶體組分、分子伴侶、轉(zhuǎn)錄因子、正常Ataxia-3蛋白等細胞內(nèi)必需組分,這些重要物質(zhì)聚集在包涵體內(nèi),不能正常發(fā)揮相應(yīng)功能,進而影響細胞內(nèi)多種代謝過程,導(dǎo)致細胞內(nèi)環(huán)境紊亂。目前認為包涵體形成是由突變的Ataxia-3蛋白裂解而促發(fā)。

2.2　Ataxia-3毒性片段的形成　 Ataxia-3蛋白可被鈣蛋白酶裂解形成C端片段和N端片段,其中polyQ 位于C端片段,正常情況下C端片段及N端片段均可被降解,不會聚集形成包涵體;突變的Ataxia-3 被calpain 裂解后,其含延長的polyQ 的C-端片段形成不溶性的核內(nèi)包涵體。體內(nèi)動物實驗發(fā)現(xiàn)抑制鈣蛋白酶的活性可減少SCA3 小鼠動物模型的包涵體形成,緩解其神經(jīng)系統(tǒng)退行性變;增強鈣蛋白酶的活性,則使SCA3小鼠模型的神經(jīng)系統(tǒng)退行性變加重。

2.3　轉(zhuǎn)錄異?！∞D(zhuǎn)錄異常被認為在SCA3 發(fā)病過程中起重要作用。在SCA3 發(fā)病過程中,轉(zhuǎn)錄因子可被結(jié)合到核內(nèi)包涵體中,使轉(zhuǎn)錄因子水平下調(diào),不能發(fā)揮正常的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能,引起轉(zhuǎn)錄異常。此外,突變的Ataxia-3 失去對組蛋白乙?；囊种?組蛋白乙?；缴?引起轉(zhuǎn)錄異常。有研究顯示,突變的Ataxia-3蛋白后,其亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)與DNA 雙鏈的GAGGAA 富集區(qū)相互作用異常,影響轉(zhuǎn)錄。

2.4　RNA異?！≡赟CA3發(fā)病進展過程中,多種ataxia-3 相關(guān)RNA存在異常。Ataxia-3 基因的CAG 重復(fù)序列可編碼含CUG重復(fù)序列的RNA。Li 等的研究表明,含過長CUG 重復(fù)序列的RNA 片段本身有毒性作用,在果蠅模型中,轉(zhuǎn)錄含過長CUG 重復(fù)序列的RNA,可導(dǎo)致果蠅神經(jīng)功能退化。進一步研究顯示,含過長CUG 重復(fù)序列的RNA 可形成發(fā)夾樣結(jié)構(gòu),并和MBNL1(Muscleblind Like 1)在細胞核中共定位,提示其可將MBNL1 募集到細胞核中,使MBNL1 介導(dǎo)的RNA 可變性剪接發(fā)生異常,進而導(dǎo)致下游蛋白表達異常,并導(dǎo)致細胞功能異常。

2.5　蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)異?！CA3主要通過影響分子伴侶系統(tǒng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有關(guān)降解途徑、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)及自噬溶酶體通路等途徑影響蛋白質(zhì)降解過程。熱休克蛋白在調(diào)控蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng),介導(dǎo)蛋白質(zhì)聚集及解聚,維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等方面起重要作用。在多種多聚谷氨酰胺病中,均發(fā)現(xiàn)在疾病早期熱休克蛋白表達上調(diào),增加錯誤折疊蛋白的在細胞中的溶解度,減少其聚集,而隨著疾病進展,熱休克蛋白的水平持續(xù)下調(diào)。在SCA3病人腦組織中,發(fā)現(xiàn)HSP40、HSP90 在包涵體中和Ataxia-3 共定位；而在SCA3動物模型中,可見HSP40、HSP70 的表達水平下調(diào);此外,在SCA3病人來源的成纖維細胞中,發(fā)現(xiàn)HSP40的表達水平和SCA3 的發(fā)病年齡相關(guān)聯(lián)；而在SCA3細胞模型中過表達HSP40時,神經(jīng)細胞內(nèi)的包涵體形成減少,可見熱休克蛋白在SCA3發(fā)病過程中起重要作用,上調(diào)熱休克蛋白可作為潛在的治療策略。

    自噬溶酶體通路在降解大分子蛋白復(fù)合物及維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的過程中起重要作用。一系列研究表明,自噬溶酶體通路在SCA3 中受損。Beclin1在自噬通路中起重要作用,在SCA3小鼠模型中,受累腦區(qū)Beclin1含量減少;過表達Beclin1,激活自噬系統(tǒng),可緩解SCA3 小鼠模型的神經(jīng)功能缺損并減少神經(jīng)元內(nèi)包涵體形成,提示自噬異常在SCA3 發(fā)病過程中起重要作用,調(diào)控自噬通路可作為潛在的治療靶點。

2.6　線粒體功能異常與細胞凋亡　既往研究表明,在亨廷頓病、脊髓小腦共濟失調(diào)7型等多種polyQ 疾病中,均存在線粒體能量代謝異常。在SCA3 細胞模型及動物模型中,亦發(fā)現(xiàn)細胞能量代謝障礙,其線粒體呼吸鏈復(fù)合體活性降低,導(dǎo)致自由基清除能力降低,自由基大量蓄積,一方面導(dǎo)致線粒體DNA損傷,DNA拷貝數(shù)降低,另一方面導(dǎo)致氧化壓力增加,最終促發(fā)細胞凋亡。在SCA3患者受累腦區(qū)進行病理染色,亦可見細胞凋亡的表現(xiàn)如核固縮、凋亡小體形成。目前關(guān)于線粒體功能異常及細胞凋亡在SCA3發(fā)病過程中所起到的作用仍不十分明確,有學(xué)者認為抗氧化治療可能在SCA3疾病治療中起一定作用,但具體機制仍需要進一步研究。

    SCA3疾病目前發(fā)病機制尚未明確,現(xiàn)主要通過對癥治療提高患者的生活質(zhì)量。而隨著科學(xué)的發(fā)展,隨著人類對這一疾病機制研究的不斷深入,隨著基因治療、細胞治療等新的治療方式出現(xiàn),必將為疾病治療提供了新的思路,更有效的治療靶點也會被不斷發(fā)現(xiàn)。相信在不久的將來,人類對這一疾病定能找到更好的治療辦法。