斑馬的條紋、手指的排列、向日葵的螺紋……為何自然界中會出現(xiàn)這些圖案，這是我們一直以來都試圖回答的問題?，F(xiàn)在，科學(xué)家通過數(shù)學(xué)模型和基因組科學(xué)試圖揭示這些圖案是如何在活體組織中形成的。然而，事實卻證明，我們很難得到一個完整的答案。
對于尋求在實驗室中研發(fā)生物組織的生物工程師來說，了解圖案在生物系統(tǒng)中的形成機制極為重要。工程化組織在醫(yī)學(xué)應(yīng)用上具有無限的潛能，但為了合成生物組織，科學(xué)家需要了解生命系統(tǒng)中圖案形成的起源。
最近的一項新研究，讓我們朝著在分子水平上理解活體組織形態(tài)的形成邁進了一步。被研究人員工程化過的細菌在培養(yǎng)和生長過程中，表現(xiàn)出隨機的圖靈結(jié)構(gòu)：在培養(yǎng)皿中的一片綠色背景下，合成細菌形成了不規(guī)則的點狀圖案，釋放出紅色的熒光。
○ 左：在正向工程化過的大腸桿菌細胞生物膜上，信號分子的隨機圖靈結(jié)構(gòu)熒光圖像，視場約橫跨300微米。右：使用與實驗環(huán)境相應(yīng)的參數(shù)模擬出的隨機圖靈結(jié)構(gòu)，模擬區(qū)域小于實驗區(qū)域，但模擬結(jié)構(gòu)的統(tǒng)計屬性與實驗結(jié)果相符。| 圖片來源：D. Karig, K. M. Martini, T. Lu, N. DeLateur, N. Goldenfeld, R. Weiss.
經(jīng)典圖靈結(jié)構(gòu)
圖靈結(jié)構(gòu)是在均勻狀態(tài)下自然出現(xiàn)的圖案，它們可以是條紋、斑點或螺旋。1952年，著名的英國計算機科學(xué)家圖靈（Alan Turing）提出了一種圖案的形成機制，并用數(shù)學(xué)推論出這些圖案是由一種非常普遍的不穩(wěn)定性所致。他認為，生物形態(tài)可能是源自于反應(yīng)系統(tǒng)中的一種動態(tài)過程，即快速擴散的抑制劑和緩慢擴散的激活劑。那時，生物學(xué)還沒有揭示出基因調(diào)控的復(fù)雜性，但現(xiàn)在我們很清楚，在圖靈提出的模型里，眾多在動物皮膚圖案形成過程中起作用的參數(shù)都被過度簡化。因此圖靈結(jié)構(gòu)雖然在某些化學(xué)反應(yīng)中出現(xiàn)過，但這些結(jié)構(gòu)在自然的生物有機體中卻很難出現(xiàn)。
為了更好地說明生物學(xué)中經(jīng)典圖靈結(jié)構(gòu)形成的局限性，我們可以借用生物學(xué)中的捕食者-獵物來作類比。
他解釋道：“圖靈模型的問題在于，它取決于一種大多數(shù)生物系統(tǒng)都無法滿足的條件，也就是說抑制劑必須比激活劑移動得更加快速。我們可以舉一個化學(xué)之外的例子，例如生態(tài)系統(tǒng)中的兩種生物——狼和羊：若要得到經(jīng)典的圖靈結(jié)構(gòu)，那么狼的移動速度就必須比羊快得多。這看起來會是什么樣子呢？首先，羊的數(shù)量增加，狼由于得到飼養(yǎng)從而數(shù)量也隨之增加。并且狼群會跑來跑去將羊群圍住，這樣就會在某些區(qū)域產(chǎn)生一片片被狼環(huán)繞的羊群。這就是以動物為例來解讀圖靈的發(fā)現(xiàn)。”
隨機圖靈模型
在新的研究中，研究人員從實驗和理論方面都證明了圖靈結(jié)構(gòu)確實發(fā)生在活體組織中。在圖靈模型中，產(chǎn)生圖案的不穩(wěn)定性被定義為激活劑和抑制劑這兩種化學(xué)物質(zhì)之間的高擴散比。而在新的項研究中，研究人員證明它實際上是一種由隨機性（在大多數(shù)實驗中會被認為是背景噪音）產(chǎn)生的圖靈結(jié)構(gòu)。
大約10年前，伊利諾伊大學(xué)香檳分校的物理學(xué)家Nigel Goldenfeld開始發(fā)展隨機圖靈結(jié)構(gòu)的理論，在這種理論中的圖靈結(jié)構(gòu)不是源自于高的抑制劑-激活劑比，而是來自隨機的基因表達噪音。Goldenfeld說：“隨機圖靈結(jié)構(gòu)理論并不需要獵物與捕食者、激活劑與抑制劑之間存在很大的速度差異，它們可以大致相同，并仍讓你得到一個圖案。但它不會是的常規(guī)的圖案，總會有某種程度的混亂。”
生物工程實驗
大約在Goldenfeld對理論進行研究的同一時期，其他研究人員在進行細菌圖案實驗。麻省理工學(xué)院的物理學(xué)家Ron Weiss領(lǐng)導(dǎo)了這項研究的實驗與模擬工作。開展體內(nèi)研究的最初目的是為了檢測細菌是否能被設(shè)計以產(chǎn)生圖靈不穩(wěn)定性?；趫D靈的激活-抑制思想，研究人員用合成生物學(xué)來工程化細菌。他們將細菌注入了能使細菌發(fā)送并接收兩種不同分子信號的基因，并在這些分子上附上了熒光標記，從而創(chuàng)建了一個可通過信號分子來查看基因電路是開還是關(guān)的系統(tǒng)，其中激活劑會發(fā)出紅色熒光，抑制劑呈綠色熒光。研究人員觀察到，一片均勻的生物膜在經(jīng)過一段時間的培養(yǎng)后，工程化的細菌就形成了被一片綠色領(lǐng)域包圍的紅點——但細菌形成的圖靈結(jié)構(gòu)是不規(guī)則的，正如隨機理論所預(yù)測的那樣。
驗證隨機圖靈理論
為了檢測這些實驗是否真的如新理論所描述，科學(xué)家花費了數(shù)年的時間進行測試。他們創(chuàng)建了一個非常詳細的隨機模型，以研究這些在合成的能形成圖案的基因電路中到底發(fā)生了什么，并對其結(jié)果進行計算，然后再將理論預(yù)測與生物工程師在培養(yǎng)皿中觀察到的結(jié)果進行比較。
證明隨機圖靈理論的有效性非常困難，理論所作出的預(yù)測有很多，它們都需逐一在實驗中被驗證。而由于描述這些圖案的數(shù)學(xué)中參數(shù)眾多，所以研究人員必須逐個探索這些參數(shù)的影響。這涉及對參數(shù)進行大量調(diào)整工作，以揭示圖案形成的機制。
而這項新的研究能表明的是，即使在一些我們認為不能出現(xiàn)圖靈結(jié)構(gòu)的情況下，也可以出現(xiàn)圖靈結(jié)構(gòu)。但它們是種無序結(jié)構(gòu)，即所謂的隨機圖靈結(jié)構(gòu)。這里的隨機性不是指羊或狼的出生與死亡，而是生與死、蛋白質(zhì)的創(chuàng)造與吸收。這是一種有違常理的預(yù)測——產(chǎn)生這些隨機圖案的是隨機基因表達的噪音。而通常我們認為噪音會干擾信號，例如在收聽廣播時，噪音會將廣播信號淹沒。但在隨機圖靈結(jié)構(gòu)的情況下，有的是被噪音穩(wěn)定的圖案。
這些研究結(jié)果為一個古老的問題提供了新的線索，并開始為生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域在未來的發(fā)展開拓了道路。
或許我們可以肯定的是，這是真正意義上首次證明了在體內(nèi)研究中得到隨機圖靈結(jié)構(gòu)的原理。所以現(xiàn)在我們知道這種機制確實可行，并且這些波動也可以驅(qū)動圖案。最終，生物工程師會用這種技術(shù)，在經(jīng)典圖靈結(jié)構(gòu)無法企及的領(lǐng)域，制造新的組織和新的功能性生物系統(tǒng)。
文：Siv Schwink
譯：二宗主
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