CLL
2019-04-23
當(dāng)我伴著晚風(fēng)走在回家的路上，隨手刷一下朋友圈，體驗(yàn)一下朋友們的快樂。楊大夫的朋友圈里總是可以看到“CLL”“淋巴瘤”的字樣。CLL、淋巴瘤越來越被大家重視，作為一個(gè)淋巴瘤醫(yī)生著實(shí)高興。有那么多同道一起守護(hù)我們的病患，自己也覺得心情輕松了很多。
今天偶讀一篇CLL科普小文，發(fā)現(xiàn)大家對(duì)CLL還是有很多誤解。科普不易呀，又要通俗易懂，又要傳遞正確專業(yè)的信息。
所以今天，我也努力達(dá)成精準(zhǔn)和易懂，和大家再講一講：
慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）發(fā)生于一個(gè)相對(duì)成熟的B細(xì)胞階段，因而疾病的發(fā)展相對(duì)來說較為緩慢，早期大多沒有什么癥狀。這些癌變B細(xì)胞在骨髓和外周的淋巴系統(tǒng)中大量增殖，擠得其他血細(xì)胞無處安家，最終導(dǎo)致病情惡化。
楊大夫：
CLL惡化應(yīng)該是指CLL活化，國際慢淋工作組對(duì)慢淋活化有明確的定義，這也是目前公認(rèn)的CLL需要開始治療的指征。CLL活化可不是簡單的B細(xì)胞擠占其他細(xì)胞的問題。
首先CLL細(xì)胞在骨髓中多量增殖，造成正常造血受抑制，進(jìn)一步堆積到外周血、淋巴結(jié)以及肝脾。骨髓中LCLL快速增殖造成細(xì)胞減少，外周血內(nèi)堆積造成淋巴細(xì)胞增多，肝脾堆積造成器官腫大。有時(shí)候也會(huì)發(fā)生免疫異常，CLL細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，引發(fā)自身免疫性血細(xì)胞減少，而不能被常用的激素等治療手段控制。還有一些腫瘤消耗性癥狀等，這些統(tǒng)統(tǒng)都是疾病活化的表現(xiàn)。
一般來說，CLL是比較“遲鈍”的，生長十分緩慢，也不會(huì)給病人帶來太大的痛苦，大約有三分之一的患者甚至永遠(yuǎn)都不需要治療。但有些患者病情會(huì)特別兇險(xiǎn)，預(yù)期生存期僅有3-4年，甚至?xí)D(zhuǎn)變?yōu)楦映Ｒ?、更加具有侵襲性的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）和CLL基本也是一樣的，只是它的癌細(xì)胞主要出現(xiàn)在淋巴結(jié)里，血液中相對(duì)較少。
楊大夫：
這里講兩點(diǎn)，首先：CLL存在大細(xì)胞轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。不僅可以轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤， 也可以轉(zhuǎn)化為霍奇金淋巴瘤。其次：SLL的確是指外周血中B淋巴細(xì)胞數(shù)量不足5.0×10*9/L，但是， CLL/SLL細(xì)胞可以侵犯的部位除了淋巴結(jié)，還有肝脾甚至其他組織器官。
所謂的高風(fēng)險(xiǎn)CLL/SLL患者有以下這么幾種情況：
①特殊基因型：比如11/17號(hào)染色體缺失，IGHV基因未突變等等；
②短期治療后疾病進(jìn)展；
③患者年齡大；
④疾病處于晚期；
⑤患者不耐受治療。
楊大夫：
談起危險(xiǎn)度，我們要明確很多背景信息：是活動(dòng)性慢淋還是剛診斷的慢淋。是在免疫化療治療基礎(chǔ)上還是在新藥治療基礎(chǔ)上，是初次治療的患者還是需要二次治療的患者......
在免疫化療年代，也就是小分子藥物開發(fā)出來以前，在疾病活動(dòng)時(shí)，不良預(yù)后因素包括：
1，特定的遺傳學(xué)、分子學(xué)異常：17號(hào)染色體缺失或者TP53基因突變；11號(hào)染色體缺失；IGHV 未突變型。已知還有：復(fù)雜核型異常（存在3種及以上異常的染色體異常）；IGHV 3-21使用， IGHV 1-69應(yīng)用；ATM、NOTCH1、SF3B1、BIRC3 、MYD88等基因突變等
2，年齡高于65歲
3，Rai I-IV期，Binet B-C期（并不是真正意義的晚期）
4，B2微球蛋白高于3.5mg/L
5，合并基礎(chǔ)疾病，患者衰弱 免疫化療年代，如果患者接受了含有氟達(dá)拉濱的治療后出現(xiàn)疾病再迚展，那么療效持續(xù)時(shí)間短于 2-3年提示預(yù)后不良。
而在新藥年代，上述絕大部分高危因素已經(jīng)不再高危。
對(duì)于那些相對(duì)年輕、健康的患者來說，CLL的一線治療是聯(lián)合化療方案及化療 單抗的免疫化療方案，包括FC（氟達(dá)拉濱 環(huán)磷酰胺）、FR（氟達(dá)拉濱 利妥昔單抗）、FCR（氟達(dá)拉濱 環(huán)磷酰胺 利妥昔單抗）以及CHOP（環(huán)磷酰胺 多比柔星 長春新堿 潑尼松龍）等，特別是利妥昔單抗問世之后，免疫化療幾乎成了B細(xì)胞腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療。
楊大夫：
免疫化療幾乎成為“標(biāo)準(zhǔn)治療”這話略有不妥。當(dāng)前免疫化療在CLL治療中的地位為新藥所撼動(dòng)，已經(jīng)不再是一刀切的“標(biāo)準(zhǔn)治療“
臨床研究數(shù)據(jù)提示：在各線治療、不論患者的衰弱程度或者年齡，BTK抑制劑都是療效不安全性上優(yōu)勢明顯的選擇。但是，免疫化療仍有一席之地，那就是FCR方案在年輕、狀態(tài)好的（≤65歲無并發(fā)疾?。o高危遺傳學(xué)因素（IGHV突變型，無17p/TP53突變和11q-等高危遺傳學(xué)異常）的患者可以通過有限的療程（6程），在一半左右的患者獲得長期（大于10年）的無疾病進(jìn)展。
提醒大家：RCHOP不適于CLL/SLL治療。
對(duì)于存在特殊基因型的患者，他們對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療的響應(yīng)更差，預(yù)期生存也更短；另外，CLL是一種治療之后必然復(fù)發(fā)的疾病，反復(fù)復(fù)發(fā)的后果就是，可選擇的治療方法越來越少。
楊大夫：
不要因?yàn)橛?7p-/TP53突變而倍感焦慮。
首先對(duì)于這樣的病友，治療指征并無改變，很多人診斷后很多年疾病穩(wěn)定無需治療。出現(xiàn)疾病活動(dòng)需要治療的患者即使伴有17p-/TP53突變， 一線以BTK抑制劑治療，仍可以獲得長期滿意的疾病控制。
在免疫化療年代11q-、IGHV未突變型的危險(xiǎn)已不明顯。
目前來說，干細(xì)胞移植仍舊被認(rèn)為是CLL最好的治療手段，但自體移植也僅限于65歲以下身體狀況較好的患者，如果是來自他人的干細(xì)胞，年齡可能需要降到50歲以下。
總而言之，用藥情況不容樂觀。
CLL如此，比起它更為罕見、惡劣的另外兩種血液腫瘤，也面臨著類似、而更加嚴(yán)峻的困境。
楊大夫：
自體造血干細(xì)胞移植治療CLL與FCR免疫化療治療效果相當(dāng)。因此自體造血干細(xì)胞移植在 CLL治療中沒有價(jià)值。
異基因造血干細(xì)胞移植確實(shí)是當(dāng)前唯一的可以有根治性作用的治療手段。但是由于BTK抑制劑年代到來，異基因移植的適應(yīng)人群范圍已經(jīng)縮小。
根據(jù)EBMT（歐洲骨髓移植工作組）的研究：那些 17p-/TP53突變的并且經(jīng)過治療再次獲得緩解的患者有望獲益。而國內(nèi)異基因造血干細(xì)胞移植的適應(yīng)癥，清髓性移植的年齡限制是60歲以下。國外較普遍用于CLL患者的減低預(yù)處理劑量的移植， 患者年齡可以達(dá)到70歲甚至更高。
當(dāng)前，CLL的診療已經(jīng)有了巨大突破。讓我們一起擺脫盲目恐慌或者無知無畏的困境。
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