1、簡介
KRAS基因全名為：V-Ki-ras2 Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog，位于12號染色體，是RAS家屬的一個(gè)原癌基因，該家族還包含HRAS、NRAS等，是細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路中重要的“開關(guān)”，RAS蛋白位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)。在RAS基因家族中，KRAS基因與人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系最為密切，且與抗腫瘤藥物療效相關(guān)。
2、功能
KRAS是一個(gè)分子開關(guān)，一旦它打開，它就會(huì)活化多種分裂、增殖因子，例如：c-Raf和PI 3-kinase。正常情況下，KRAS會(huì)和GTP結(jié)合，把GTP的最末一個(gè)磷酸基切掉，讓它變成GDP。在把GTP變成GDP后，KRAS就關(guān)閉了。正常情況下，KRAS活化后，會(huì)馬上失活。但是KRAS基因突變后，KRAS蛋白持續(xù)保持活化狀態(tài)，不再依賴上級信號的刺激，處于與GTP持續(xù)結(jié)合的狀態(tài)，導(dǎo)致下游的信號通路異?；钴S，從而促進(jìn)細(xì)胞的生長與增值。導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)增生。
3、與腫瘤的關(guān)系
非小細(xì)胞肺癌統(tǒng)計(jì)顯示，約25%的腺癌患者攜帶KRAS基因突變。KRAS變異與吸煙史相關(guān)，與KRAS野生型患者相比，突變攜帶者具有更短的生存時(shí)間，與患者的不良預(yù)后相關(guān)。
4、相關(guān)藥物
目前并沒有治療KRAS基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌藥物，各大公司的研究重點(diǎn)也都集中在KRAS的下游通路上，如MEK。在一項(xiàng)隨機(jī)研究中，口服的MEK抑制劑司美替尼（selumetinib）聯(lián)合化療藥物多西他賽用于經(jīng)治的KRAS突變非小細(xì)胞肺癌患者。與單純化療相比，其ORR(37%：0%)、PFS（5.3個(gè)月：2.1個(gè)月）、OS（9.4個(gè)月：5.2個(gè)月）均有了長足的進(jìn)步。目前KRAS基因突變可以考慮的靶向藥物包含曲美替尼、司美替尼，MEK162，這三類藥物都是MEK抑制劑。
5、耐藥
KRAS是EGFR信號通路的下游結(jié)點(diǎn)。如果KRAS發(fā)生持續(xù)活化突變，則針對EGFR的抑制劑藥物，如：易瑞沙（Iressa,gefitinb）和特羅凱（erlotinib,Tarceva），往往無效。所以，用針對EGFR的靶向藥物治療前，建議檢測KRAS的突變狀態(tài)，僅野生型患者能從上述藥物中獲益（NCCN）。但NSCLC患者使用西妥昔單抗的臨床研究顯示，KRAS突變狀態(tài)與西妥昔單抗的療效無關(guān)。
結(jié)直腸癌方面，如果KRAS基因突變，其對結(jié)合在EGFR胞外區(qū)發(fā)揮藥效的西妥昔單抗和帕尼單抗會(huì)產(chǎn)生抗性。如KRAS密碼子12、13發(fā)生突變的結(jié)直腸癌患者對于西妥昔單抗和帕尼單抗無應(yīng)答?？傮w生存率明顯低于野生型KRAS患者。值得注意的是有研究提示KRAS基因13密碼子G13D突變可能不是EGFR單抗類藥物耐藥突變，目前《NCCN結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南（2015）》認(rèn)為尚需臨床驗(yàn)證，發(fā)生G13D突變結(jié)直腸患者仍需謹(jǐn)慎使用西妥昔單抗、帕尼單抗等EGFR單抗類藥物。
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