KRAS是最臭名昭著的突變之一，因?yàn)閹资昵把芯咳藛T就已經(jīng)將KRAS確定為癌癥的重要治療靶點(diǎn)，從發(fā)現(xiàn)這一靶點(diǎn)至今的30年里，還沒有一款直接針對(duì)KRAS突變的靶向藥物獲批。因此，人們一直認(rèn)為它是一種“不可摧毀的”蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)缺乏明顯的靶點(diǎn)可以讓小分子藥物可以結(jié)合并損害其功能。

近期，針對(duì)這一致命突變的藥物終于取得了重大突破！

KRAS中的鉆石突變“KRAS G12C”

研究人員發(fā)現(xiàn)，KRAS G12C是一種特定的KRAS亞突變，是第12個(gè)密碼子的甘氨酸被半胱氨酸取代，約占所有KRAS突變的44％，其中非小細(xì)胞肺癌腺癌中最常見，占14％，其次是大腸腺癌占5％，胰腺癌占2％。

近期，針對(duì)這一特定的突變類型，終于在結(jié)直腸癌有了突破性進(jìn)展，有兩款在研藥物重磅數(shù)據(jù)出爐。

KRAS G12C結(jié)直腸癌迎來兩款重磅新藥

01AMG510-疾病控制率高達(dá)76.2%！

在結(jié)直腸癌中，大概有40％的患者會(huì)出現(xiàn)KRAS突變，當(dāng)存在這種突變的時(shí)候，使用EGFR抑制劑會(huì)產(chǎn)生抗藥性，臨床治療非常困難，預(yù)后差。AMG 510是第一種進(jìn)入可用于KRAS G12C結(jié)直腸癌患者的抑制劑。

在2020 ASCO會(huì)議上公布的人類的第一個(gè)1期CodeBreak 100研究中最新的結(jié)直腸癌數(shù)據(jù)顯示，42名KRAS G12C突變患者都接受了臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方案，包括5-氟尿嘧啶（5-FU），伊立替康和奧沙利鉑[FOLFIRI] 發(fā)生耐藥或進(jìn)展。對(duì)于如此難治的患者，在接受AMG510治療后3名患者腫瘤縮小，大約29名患者病情穩(wěn)定，總體而言，客觀緩解率和疾病控制率分別為7.1％（3/42）和76.2％（32/42）。目前二期的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

這款藥物可謂是火遍了腫瘤界和病友圈，并且FDA已經(jīng)授予了AMG 510孤兒藥物指定用于KRASG12C陽性非小細(xì)胞肺癌和結(jié)腸直腸癌。好消息是，這款有望攻克KRAS的抗癌新星已經(jīng)來到中國(guó)，即將正式開展臨床試驗(yàn)。3月9日，CDE（國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心）官網(wǎng)公布，安進(jìn)公司研發(fā)的KRAS G12C抑制劑AMG 510臨床申請(qǐng)獲藥審中心承辦，意味著將在不久后開始招募國(guó)內(nèi)晚期腫瘤患者，想申請(qǐng)的患者可以將基因檢測(cè)報(bào)告發(fā)送至全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部初步評(píng)估，我們也將及時(shí)為大家報(bào)道招募信息。

AMG510的作用機(jī)制

特異性結(jié)合KRAS G12C

鎖定

失活

02MRTX849橫空出世，對(duì)肺癌，結(jié)直腸癌初顯成效

一款Mirati開發(fā)的MRTX849，在AACR期刊《癌癥發(fā)現(xiàn)》上的一篇論文中也報(bào)告了令人鼓舞的人類成果。其KRAS（G12C）抑制劑MRTX849使六名肺癌患者中的三名以及四名結(jié)腸癌患者中的一名腫瘤縮小。

MRTX849是一款針對(duì)KRAS G12C突變體的特異性優(yōu)化口服抑制劑。在名為MRTX849-001的1/2期臨床試驗(yàn)中，MRTX849在治療攜帶KRAS G12C基因突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和結(jié)直腸癌（CRC）患者時(shí)表現(xiàn)出可喜的安全性和抗癌活性。

目前招募了17名患者，其中包括10名NSCLC患者，4名CRC患者，3名其它癌癥類型患者。試驗(yàn)結(jié)果表明，截至2019年10月11日，12名患者可以被評(píng)估：

• 在接受最高劑量治療的患者中，3/5能被評(píng)估的NSCLC患者，和1/2能被評(píng)估的CRC患者達(dá)到部分緩解，其它患者病情穩(wěn)定。
• 在接受所有劑量治療的患者中，3/6能被評(píng)估的NSCLC患者，和1/4能被評(píng)估的CRC患者達(dá)到部分緩解。
• 截至數(shù)據(jù)截止，所有劑量水平的治療持續(xù)時(shí)間NSCLC患者為6.7至38.6周；CRC患者9.9至30.1周。

攻破KRAS堡壘，勝利在望！

除了Mirati公司的MRTX849和安進(jìn)公司的AMG 510外，一種稱為羥氯喹的自噬抑制劑和一種阻斷MAPK途徑中蛋白質(zhì)的藥物trametinib（曲美替尼 Mekinist）一起治療可以減緩在移植了KRAS- 突變的人胰腺腫瘤的小鼠中腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)存活時(shí)間。由于KRAS基因在近30％的癌癥中發(fā)生突變，包括結(jié)腸直腸癌和肺癌，因此這種方法可能適用于很多人。

專家表示，對(duì)于病情嚴(yán)重的癌癥患者，任何藥物超過35％的應(yīng)答率將被視為一項(xiàng)重要突破。史上最難攻破的基因突變KRAS即將有靶向藥問世，從此，無論是肺癌還是其他癌癥如結(jié)直腸癌、胰腺癌等又將多了一個(gè)有治療希望的檢測(cè)靶點(diǎn)！我們拭目以待，期待新藥早日上市，造福大眾！