本文原載于《中華神經(jīng)外科雜志》2019年第6期
腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是臨床常見的腦血管病，其致死率、致殘率高。目前阿司匹林的應(yīng)用已被證實有利于預(yù)防心肌梗死和缺血性卒中，但也增加了ICH的發(fā)病率[1]。并且，多項研究結(jié)果表明，阿司匹林是ICH術(shù)后致死率和致殘率增加的獨立危險因素[2]，亦能增加術(shù)后的再出血率[3]。約34%的ICH患者有口服阿司匹林史[4]。阿司匹林可影響人體組織凝血機制，使得患者一旦出現(xiàn)ICH，其出血量多于未服用阿司匹林者，術(shù)中不易止血，且術(shù)后再出血的風(fēng)險高，治療較為棘手[5]。目前僅血栓彈力圖(thrombelastogram，TEG)檢查[6]可反映阿司匹林對血小板的抑制情況。阿司匹林抑制率≥75%可作為口服阿司匹林ICH患者手術(shù)后再出血高風(fēng)險的預(yù)測指標(biāo)[7]。因此，以阿司匹林抑制率≥75%定義為高阿司匹林抑制率[7]。本文針對高阿司匹林抑制率下ICH患者的手術(shù)治療策略的研究進展進行綜述。
ICH患者因長期口服阿司匹林導(dǎo)致凝血功能障礙。常規(guī)凝血功能檢查不能真實反映出患者的血小板功能和凝血狀態(tài)[8]。ICH患者口服阿司匹林能達到的效果不能量化，有些醫(yī)生對有手術(shù)指征的患者不施行或延誤手術(shù)；有些醫(yī)生未做好術(shù)前準備即貿(mào)然手術(shù)，導(dǎo)致術(shù)中止血困難或術(shù)后繼發(fā)出血，影響患者的預(yù)后。何璽君等[9]認為，口服抗凝藥物后ICH患者的手術(shù)治療效果差，如有條件，在診療過程中應(yīng)評估血小板功能。傅云峰等[10]的研究結(jié)果表明，未行TEG檢查與進行TEG檢查的患者其臨床用血量及所用血液成分有顯著差異，按TEG檢測結(jié)果指導(dǎo)患者用血后其預(yù)后轉(zhuǎn)歸均良好。目前TEG儀被廣泛用于術(shù)中凝血功能監(jiān)測、術(shù)后血液管理以及對糾正凝血功能紊亂的臨床干預(yù)效果進行有效評價[11]。但以TEG指導(dǎo)輸血品種及用量方面的應(yīng)用研究較為缺乏。TEG結(jié)果能較客觀地反映阿司匹林抑制率。患者的阿司匹林抑制率在50%以上為藥物起效[12]。對于阿司匹林抑制率<75%的患者，其手術(shù)再出血的風(fēng)險并未明顯增加[13]。對于抑制率≥75%的高阿司匹林抑制率ICH患者，根據(jù)TEG檢測結(jié)果能夠更全面地評估血小板功能，指導(dǎo)個體化輸血治療，從而減少出血性風(fēng)險，為手術(shù)提供更安全的保障[14]。對未檢測TEG的有阿司匹林服用史的ICH患者，應(yīng)結(jié)合患者的凝血檢查、口服藥物的劑量和應(yīng)用時間，有無出血傾向病史等，根據(jù)經(jīng)驗決定術(shù)前是否給予輸血治療[15]。長期口服阿司匹林的ICH患者術(shù)前應(yīng)予停藥，以評估阿司匹林對血小板的損傷[16]。阿司匹林對凝血功能可產(chǎn)生不同程度的影響，不可逆地抑制血小板環(huán)氧化酶的活性，一次用藥可持續(xù)整個血小板的生命周期，血小板功能的恢復(fù)需要血小板的再生，停藥7 d以上方能產(chǎn)生新的正常血小板，恢復(fù)凝血功能[17]。國家藥典委員會提出，口服阿司匹林患者術(shù)前7 d應(yīng)停用藥物，以免引起出血傾向。目前，輸注血小板為長期口服阿司匹林的患者發(fā)生ICH后逆轉(zhuǎn)血小板功能、降低手術(shù)風(fēng)險的措施，且被廣泛認可[18]。2018年3月發(fā)布的《神經(jīng)外科圍手術(shù)期出血防治專家共識(2018)》[19]中提出，口服阿司匹林患者需急診手術(shù)時，可給予血小板輸注支持治療。Frontera等[20]在抗血小板藥物逆轉(zhuǎn)相關(guān)指南中提出，接受手術(shù)治療的ICH患者在血小板輸注前需進行血小板功能的檢測。TEG檢測指標(biāo)能夠全面、準確地評估患者術(shù)前的凝血功能，提供個體化血小板輸注治療方案[16]。阿司匹林在人體內(nèi)的作用時間為24 h，而人體血液循環(huán)系統(tǒng)每日代謝更新的血小板數(shù)目占其總量的10%，阿司匹林對于新輸注的血小板不能發(fā)揮作用；輸注20%的血小板制劑可明顯改善患者的凝血功能，且患者不受服用阿司匹林不良反應(yīng)的影響[21]。危兆勝等[22]認為，發(fā)生阿司匹林抵抗的原因可能為血小板更新加速從而降低了阿司匹林的治療反應(yīng)。因此，術(shù)前輸血可加速血小板的更新，從而減少術(shù)中出血量，降低術(shù)后再出血率[20]。一項前瞻性研究證實，阿司匹林可降低血小板活性；早期輸注血小板治療能夠增加血小板的活性，其與未口服阿司匹林效果一致；ICH患者發(fā)病后12 h內(nèi)的血小板輸注與3個月時獨立生活能力的提高有關(guān)[23]。對于有口服阿司匹林史的ICH患者，血小板聯(lián)合冷沉淀能夠明顯改善其凝血功能[24]。潘旭炎等[25]的研究證明，對于有口服阿司匹林史的ICH患者應(yīng)立即輸注10 U血小板，如出血量多，可同時使用凝血酶原復(fù)合物，輸注10～20 U/kg，或新鮮冰凍血漿300～500 ml，可改善患者的凝血功能。Engel-Haber等[26]認為，對于口服阿司匹林的ICH患者，行輸注血小板對于控制血腫的擴大及降低再出血率無明顯作用。一項最新的多中心隨機對照試驗(PATCH)證明，輸注血小板并不能避免口服阿司匹林史的ICH患者血腫的增大或改善其預(yù)后[27]。去氨加壓素(desmopressin acetate，DDAVP)可以成為很有吸引力的替代品。研究表明，服用阿司匹林的尿毒癥患者給予DDAVP后，通過膠原蛋白/腎上腺素閉合時間檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DDAVP可減少出血時間并改善血小板的功能[28]。一項研究表明，口服阿司匹林的ICH患者給予DDAVP(0.4 μg/kg，靜脈注射)后，患者對DDAVP顯示出良好的耐受性，且DDAVP可改善血小板的活性并控制血腫的擴大[29]。高阿司匹林抑制率的ICH患者應(yīng)選擇早期(出血后7～24 h)手術(shù)，可以解除血腫對周圍腦組織的物理壓迫和化學(xué)損傷作用，改善患者的預(yù)后。李敬文等[30]認為，發(fā)病6 h以后，血腫量無變化并血腫已穩(wěn)定，意識無進行性加重可施行手術(shù)。服用阿司匹林的ICH患者出血后3 h內(nèi)出現(xiàn)血腫周圍組織水腫，因此盡早清除血腫能防止受血腫壓迫的腦組織發(fā)生變性壞死，減輕神經(jīng)損害程度[31]。ICH后(6～72 h)是導(dǎo)致腦組織繼發(fā)損傷的主要時間[32]。因此超早期(≤7 h)止血治療可限制血腫的增大，避免二次損傷；而血腫量被視為ICH患者預(yù)后不良最重要的預(yù)測因素之一，血腫量每增加10%，則患者的死亡風(fēng)險增加5%，獨立生活能力(改良Rankin量表評分)惡化的可能性增加16%[33]。Creutzfeldt和Tirschwell[34]的研究顯示，ICH患者出血后6 h內(nèi)手術(shù)治療的再出血率為27.38%，6～24 h內(nèi)約為13%，24 h后為12.24%。超早期手術(shù)與術(shù)后再出血有關(guān)[35]。一項研究表明，ICH患者早期(7～24 h)手術(shù)療效優(yōu)于延期(>24 h)手術(shù)[36]。對于有阿司匹林服用史的ICH患者，目前在手術(shù)方式大致有以下幾種：微創(chuàng)鉆孔引流術(shù)、骨窗開顱血腫清除術(shù)以及開顱去骨瓣減壓術(shù)[37]。迄今為止，尚無公認的最佳術(shù)式。孔令舜和劉玉光[38]認為，長期服用阿司匹林的ICH患者應(yīng)選擇鉆孔引流術(shù)，此術(shù)式對正常腦組織的損傷小，既能避免開顱去骨瓣減壓術(shù)中對正常腦組織的損傷，也減少了保守治療時血腫對周圍正常腦組織的壓迫損傷，對腦組織的有效保護可使患者遠期的恢復(fù)情況明顯好轉(zhuǎn)。應(yīng)用阿司匹林的ICH患者若出現(xiàn)腦疝，應(yīng)行開顱血腫清除、去骨瓣減壓術(shù)或內(nèi)減壓術(shù)[39]；對未出現(xiàn)腦疝或血腫量<80 ml的患者，應(yīng)選擇鉆孔引流術(shù)[36]。對于此類患者，采取開顱血腫清除術(shù)可在直視下準確止血并徹底清除血腫，但手術(shù)效果不理想，增加術(shù)后的再出血率[40]。阿司匹林可抑制ICH患者的血小板聚集功能，促使責(zé)任血管持續(xù)出血，且不易形成堅固的血凝塊，出血范圍迅速擴大，使手術(shù)操作中止血困難、滲血明顯，手術(shù)風(fēng)險提高7～10倍，術(shù)后再出血率高[41]、術(shù)后日常生活活動能力(activities of daily living，ADL)較差[42]。因此，高阿司匹林抑制率的ICH患者應(yīng)盡量給予保守治療或延期手術(shù)[43]。一項薈萃分析表明，保守治療并未使口服阿司匹林的ICH患者明顯獲益，而接受鉆孔引流術(shù)的患者預(yù)后良好，有較好的生命質(zhì)量和生存情況[44]。研究證明，行鉆孔引流術(shù)患者的手術(shù)時間、住院時間明顯低于行骨窗開顱血腫清除術(shù)的患者，并且術(shù)后1、3、5 d患者的血腫量明顯低于開顱組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[45]。在臨床療效對比中，術(shù)后改良ADL分級結(jié)果顯示，術(shù)后第7天行微創(chuàng)穿刺血腫清除引流手術(shù)的高血壓ICH患者的術(shù)后恢復(fù)情況明顯優(yōu)于行開顱血腫清除手術(shù)的患者[46]。因此，此術(shù)式的臨床應(yīng)用也明顯多于開顱血腫清除術(shù)。對于術(shù)后發(fā)生再出血的服用阿司匹林史ICH患者，其術(shù)后的常規(guī)治療主要包括控制血壓、降低顱內(nèi)壓、抗感染、維持水電解質(zhì)平衡等。術(shù)后應(yīng)選擇有效降壓藥物使血壓穩(wěn)定，既要降低血壓、防止血腫擴大，亦需避免過度降壓影響腦灌注；術(shù)后給予鎮(zhèn)靜處理，避免患者因躁動引起血壓升高，從而發(fā)生顱內(nèi)再出血[19]。術(shù)后應(yīng)密切監(jiān)測凝血功能，如有明顯異常時，可給予新鮮血小板或血漿，不具備輸血條件時也可應(yīng)用冰凍血漿，以最大程度地減少血腫繼續(xù)出血或術(shù)后二次出血[21]。譚可等[13]認為，服用阿司匹林的ICH患者因凝血因子缺乏造成創(chuàng)面彌散性滲血，其止血困難，術(shù)后易出血。對術(shù)后符合手術(shù)指征的患者及時再次手術(shù)，可減少患者術(shù)后的病死率和致殘率。術(shù)后即刻、1 d、3 d應(yīng)復(fù)查顱腦CT，患者的病情如有變化隨時復(fù)查[47]。ICH術(shù)后再出血可導(dǎo)致患者的病死率顯著增高[48]，因此應(yīng)高度重視術(shù)后再出血的預(yù)防。對于有出血高危因素且有服用阿司匹林史的ICH患者，如合并心房顫動、短暫性腦缺血發(fā)作、糖尿病、高血壓等，則可預(yù)防性地輸注血小板制劑以降低再出血的風(fēng)險[49]。綜上所述，目前認為，對于高阿司匹林抑制率的ICH患者，TEG是監(jiān)測阿司匹林抑制率的重要指標(biāo)，術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后可輸注新鮮血小板以逆轉(zhuǎn)血小板的功能；盡量早期(出血后7～24 h)手術(shù)治療；盡可能選擇微創(chuàng)手術(shù)并以鉆孔引流術(shù)為主；術(shù)后管理要更加精準，從而使患者獲得較好的預(yù)后。參考文獻略
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