內(nèi)外兼修：聚焦神外指南共識(shí)規(guī)范中的神內(nèi)參與，推廣與實(shí)踐神經(jīng)疾病的MDT診療
出凝血功能障礙相關(guān)性腦出血（hemostatic disorders associated intracerebral hemorrhage，HDICH）是指在抗凝或抗血小板藥物使用期間，或在出凝血疾病的基礎(chǔ)上發(fā)生的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血。隨著人口老齡化和血管內(nèi)治療的廣泛開展，抗血小板和抗凝藥物的使用不斷增加，HDICH的發(fā)生率亦不斷上升。有文獻(xiàn)報(bào)道，口服抗凝藥相關(guān)ICH占全部腦出血的25.8％。與單純的自發(fā)性ICH相比，HDICH的血腫擴(kuò)大發(fā)生率更高、功能預(yù)后更差、病死率更高。其治療涉及出凝血功能障礙的逆轉(zhuǎn)和替代、抗血小板或抗凝藥物的重啟，手術(shù)策略和技巧也有其特殊性，需要多學(xué)科協(xié)作診治。鑒于此，《出凝血功能障礙相關(guān)性腦出血中國多學(xué)科診治指南》匯集國內(nèi)多個(gè)學(xué)科專家，在復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上制定。
（一）抗血小板藥物相關(guān)ICH
1. 常見的抗血小板藥物：
抗血小板藥物通過抑制血小板黏附、聚集及釋放等功能來發(fā)揮作用，常見的抗血小板藥物包括：環(huán)氧化酶1抑制劑（如阿司匹林）、P2Y12受體拮抗劑（如氯吡格雷、替格瑞洛等）、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥（如阿昔單抗、依替巴肽及替羅非班等）及磷酸二酯酶抑制劑（如西洛他唑）等。
2. 治療方法：
（1）輸注血小板：對(duì)采用內(nèi)科治療的抗血小板藥物相關(guān)ICH患者是否需輸注血小板仍存爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，輸注血小板可以改善患者的預(yù)后。但多數(shù)研究表明，輸注血小板不能降低血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)或改善預(yù)后。對(duì)需要手術(shù)的抗血小板藥物相關(guān)ICH患者，是否需輸注血小板也尚無定論。Li等在一項(xiàng)RCT中納入780例需要手術(shù)的基底核出血患者，與未輸注者比較，術(shù)前或術(shù)前和術(shù)后各輸注1U血小板，能降低對(duì)阿司匹林敏感的抗血小板治療患者術(shù)后再出血的發(fā)生率。
（2）手術(shù)：有研究發(fā)現(xiàn)，急診手術(shù)可以降低長期口服抗血小板藥物相關(guān)重型自發(fā)性ICH患者住院期間的病死率和總體病死率。
（3）去氨加壓素：Desborough等納入10項(xiàng)RCT的Meta分析表明，去氨加壓素可以減少心臟外科手術(shù)中血小板功能異?；颊叩某鲅考拜斞枨?。在抗血小板相關(guān)ICH中，尚無RCT評(píng)估去氨加壓素的有效性。有研究發(fā)現(xiàn)，去氨加壓素可以改善ICH患者的血小板活性、降低抗血小板相關(guān)ICH早期血腫擴(kuò)大的發(fā)生率。但也有研究認(rèn)為，去氨加壓素不能改善抗血小板相關(guān)ICH患者的預(yù)后。
推薦意見：
（1）對(duì)于抗血小板藥物相關(guān)ICH患者，立刻停用抗血小板藥物（Ⅰ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。
（2）對(duì)內(nèi)科治療的抗血小板相關(guān)ICH患者，不推薦輸注血小板（Ⅲ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。
（3）對(duì)需要行急診手術(shù)的抗血小板相關(guān)ICH患者，可結(jié)合血小板功能，在術(shù)前、術(shù)后輸注血小板，同時(shí)監(jiān)測血小板功能（Ⅱa級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。
（4）手術(shù)可以降低重型抗血小板藥物相關(guān)ICH患者的病死率（Ⅱb級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。
（5）對(duì)于ADP受體抑制劑、阿司匹林及環(huán)氧化酶1抑制劑相關(guān)的ICH患者，可以考慮給予單劑去氨加壓素（0.4μg/kg）（Ⅱb級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。
（二）抗凝藥物相關(guān)ICH
1. 常見的抗凝藥物的分類：
目前常用的抗凝藥物包括維生素K拮抗劑、DOAC及肝素類抗凝藥。維生素K拮抗劑以華法林為代表，DOAC分為Ⅱa因子（凝血酶）抑制劑（如達(dá)比加群）和Ⅹa因子抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班和貝曲沙班等）兩大類。
2. 抗凝藥物與ICH的關(guān)系：
與其他自發(fā)性ICH相比，抗凝藥物相關(guān)ICH患者的年齡及血腫體積更大、發(fā)生血腫擴(kuò)大的比例更高，3個(gè)月病死率可高達(dá)69％。DOAC相關(guān)性ICH較維生素K拮抗劑相關(guān)性ICH的血腫體積更小、病情更輕，但新近研究認(rèn)為兩者出血特點(diǎn)無明顯差異。
3. 維生素K拮抗劑相關(guān)ICH的逆轉(zhuǎn)和替代治療（表2）：
華法林的逆轉(zhuǎn)和替代治療藥物主要包括維生素K、新鮮冰凍血漿（FFP）、凝血酶原復(fù)合物（PCC）及重組活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）。注意臨床常用的冷沉淀主要包含Ⅰ、Ⅷ及ⅩⅢ因子及von Willebrand因子（vWF），不能用于華法林的逆轉(zhuǎn)或替代治療。
表2
（1）維生素K：其經(jīng)靜脈給藥起效最快，推薦劑量為單次10mg。但因糾正INR耗時(shí)較久，可長達(dá)1d，故維生素K通常與FFP或PCC聯(lián)合使用。
（2）FFP：FFP的輸注可以補(bǔ)充凝血因子，然而與維生素K類似，逆轉(zhuǎn)INR耗時(shí)亦很長，可長達(dá)30h，有引發(fā)輸血反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。另外，對(duì)有心力衰竭的患者，大劑量輸注FFP可能增加容量負(fù)荷，加重病情。
（3）PCC：目前PCC包括三因子PCC（含有未活化的凝血因子Ⅱ、Ⅸ和Ⅹ）、四因子PCC（含有未活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）及活化PCC（含有活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，其中Ⅶ大部分為活化形式）3種。PCC內(nèi)含有的目標(biāo)凝血因子濃度顯著高于FFP。因此，與FFP相比PCC逆轉(zhuǎn)INR的效率更高，且無FFP容量超負(fù)荷及輸血反應(yīng)等并發(fā)癥。2016年發(fā)表的一項(xiàng)多中心RCT中，納入54例維生素K拮抗劑相關(guān)的ICH患者，對(duì)比發(fā)現(xiàn)使用30 IU/kg四因子PCC在3h內(nèi)將INR降低至≤1.2患者的比例顯著高于使用20ml/kg FFP的患者（67％對(duì)比9％）；PCC糾正INR的平均時(shí)間約為40min，F(xiàn)FP則超過24h；而兩組患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
（4）rFⅦa：盡管rFⅦa能降低維生素K拮抗劑相關(guān)ICH患者的INR，但其不能恢復(fù)凝血酶的生成，亦不影響出血時(shí)間，且rFⅦa與血栓事件有顯著的相關(guān)性。因此，不推薦將rFⅦa用于維生素K拮抗劑的逆轉(zhuǎn)。
4.DOAC相關(guān)ICH的逆轉(zhuǎn)（表2）：目前僅有2種DOAC特異性拮抗藥物經(jīng)美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市，包括達(dá)比加群的特異性拮抗劑——依達(dá)賽珠單抗（idarucizumab）及Ⅹa因子抑制劑的特異性拮抗劑——Andexanet alfa。其中依達(dá)賽珠單抗已在中國上市，而Andexanet alfa尚未在中國上市。目前，尚無高質(zhì)量的研究探討這2種藥物在DOAC相關(guān)ICH中的抗凝逆轉(zhuǎn)效果。但已有相關(guān)研究報(bào)道DOAC相關(guān)的大出血的藥物逆轉(zhuǎn)。Pollack等納入503例患者的前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)，在緊急情況下依達(dá)賽珠單抗能夠快速、安全、持續(xù)性逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝效果。在另一項(xiàng)納入352例的多中心前瞻性研究中，Connolly等發(fā)現(xiàn)Andexanet alfa可以顯著降低Ⅹa因子抑制劑的活性，在12h內(nèi)取得較好的止血效果。
5.肝素類藥物相關(guān)ICH的逆轉(zhuǎn)（表2）：首先立即停藥。停藥后肝素的作用預(yù)計(jì)在5個(gè)半衰期后會(huì)基本消除（普通肝素需要4~5h；低分子肝素半衰期高度依賴于腎功能，消除大約需要24h）。普通肝素和低分子肝素可采用魚精蛋白緊急逆轉(zhuǎn)。魚精蛋白能中和較高分子量的肝素，但不能完全消除低分子肝素的抗Ⅹa因子活性，在有條件時(shí)更推薦使用Andexanet alfa逆轉(zhuǎn)其活性?；沁_(dá)肝癸不能被魚精蛋白逆轉(zhuǎn)，推薦使用Andexanet alfa。此外，活化PCC（aPCC）和rFⅦa可逆轉(zhuǎn)其活性，但缺乏相關(guān)臨床證據(jù)。一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用磺達(dá)肝癸后aPCC比rFⅦa更能使凝血酶生成時(shí)間正常，但由于存在血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用必須綜合評(píng)估。
推薦意見：
（1）對(duì)于抗凝藥物相關(guān)ICH，建議立即停止抗凝藥物（Ⅰ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。
（2）對(duì)于華法林相關(guān)ICH，建議立即給予維生素K（Ⅰ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）和PCC（Ⅱb級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)），不推薦使用rFⅦa（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。
（3）對(duì)于DOAC相關(guān)ICH，推薦使用特異性逆轉(zhuǎn)藥物（如依達(dá)賽珠單抗和Andexanet alpha）（Ⅱb級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。
（4）使用普通肝素或低分子肝素的患者，立即停用藥物，使用魚精蛋白逆轉(zhuǎn)（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)），若有條件首選Andexanet alfa逆轉(zhuǎn)低分子肝素活性（Ⅱb級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。使用磺達(dá)肝癸的患者，立即停用藥物，使用aPCC逆轉(zhuǎn)（Ⅱb級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。
（一）血小板數(shù)量減少和功能缺陷
血小板具有黏附、聚集、釋放等功能，對(duì)正常的止血過程至關(guān)重要，是止血過程的啟動(dòng)步驟。目前，將血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L定義為血小板減少癥。
1.病因：
（1）血小板數(shù)量減少。病因包括：①血液系統(tǒng)原發(fā)性疾病，如免疫性血小板減少癥（ITP）、再生障礙性貧血及血液系統(tǒng)惡性腫瘤（如急性白血病、骨髓增生異常綜合征）等。②血液系統(tǒng)繼發(fā)性疾病，如慢性肝病、腎臟疾病、結(jié)締組織疾病、感染、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、放射治療、藥物（化療藥物、抗癲癇藥等）、應(yīng)用體外循環(huán)或體外膜肺氧合后的患者。
（2）血小板功能缺陷。病因包括：①遺傳性疾病，如血小板無力癥、巨血小板綜合征及儲(chǔ)存池病等。②獲得性血小板功能缺陷，如慢性肝病、腎臟疾病、抗血小板藥物和非甾體抗炎藥的使用等。
2.處理原則（表3）：
（1）首先應(yīng)積極治療原發(fā)疾病或去除引起血小板異常的病因。靜脈輸注血小板是快速提升血小板數(shù)量的有效方法，輸注的劑量和頻率取決于血小板計(jì)數(shù)和出血的嚴(yán)重程度。多個(gè)國家血小板輸注指南指出，對(duì)于ICH患者應(yīng)維持血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L；若準(zhǔn)備實(shí)施神經(jīng)外科手術(shù)，推薦血小板計(jì)數(shù)至少達(dá)到100×109/L。
（2）原發(fā)性ITP約占總出血性疾病的1/3，若ITP患者發(fā)生ICH，建議立即輸注血小板，并行ITP的特異性療法。
（3）對(duì)于遺傳性血小板功能缺陷者，輸注血小板是惟一有效的方法。獲得性血小板功能缺陷除輸注血小板外，需治療原發(fā)病和應(yīng)用止血藥物。糾正血小板功能障礙的特殊治療方法有限，缺乏中高質(zhì)量的臨床證據(jù)。
（二）凝血功能障礙
血管損傷后，在血小板血栓的支架上，各種凝血因子相繼激活，這是止血過程的第2階段。
1.病因：包括，（1）遺傳性凝血因子缺乏：其常有陽性家族史，主要包括血友病A（Ⅷ因子缺乏癥）、血友病B（Ⅸ因子缺乏癥）及von Willebrand?。╲WD）。以上3種疾病占所有先天性出血性疾病的95%~97%，ICH可以自發(fā)或在創(chuàng)傷后發(fā)生。與其他出血部位比較ICH相對(duì)少見，但卻是最能威脅患者生命的事件。（2）獲得性凝血功能障礙：常見病因包括應(yīng)用抗凝劑、中毒（如鼠藥、蛇毒）、肝臟疾病及DIC等。
2.處理原則（表3）：（1）對(duì)于遺傳性凝血因子缺乏者，根據(jù)缺乏因子類型補(bǔ)充相應(yīng)的凝血因子，給藥頻率和因子活性水平的目標(biāo)取決于所輸注因子的半衰期和止血所需的因子活性水平。血友病患者原則上應(yīng)避免手術(shù)，如必須施行手術(shù)，需制定詳細(xì)周密的手術(shù)計(jì)劃。ⅩⅢ因子缺乏癥可以用重組ⅩⅢ因子A亞基或血漿衍生的ⅩⅢ因子濃縮物治療，如果上述措施無法實(shí)施，可使用FFP或冷沉淀。（2）對(duì)于獲得性凝血功能障礙者，首先需治療原發(fā)病、消除和控制潛在的病因。
（三）血管性疾病
1.遺傳性血管性疾?。簩?dǎo)致ICH的情況罕見，其中包括遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張，為常染色體顯性疾病，導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張和動(dòng)靜脈畸形，約10％的患者腦血管受累。Ehlers-Danlos綜合征，為結(jié)締組織發(fā)育不良的常染色體顯性疾病，其中血管型Ehlers-Danlos綜合征可累及腦血管。
2.獲得性血管性疾?。喊庖咝裕ㄈ邕^敏性紫癜）、感染性（如爆發(fā)性紫癜）及營養(yǎng)性（如壞血病），發(fā)生ICH者罕見。
（四）纖溶亢進(jìn)
先天性纖維蛋白溶解亢進(jìn)異常罕見。后天獲得性的纖維蛋白溶解亢進(jìn)伴凝血激活在住院患者中相對(duì)更為常見，比如溶栓治療、嚴(yán)重肝病、部分腫瘤（如前列腺癌、胰腺癌等）、羊水栓塞及DIC等。溶栓治療最嚴(yán)重的并發(fā)癥是ICH，一旦發(fā)生，應(yīng)立即停用纖溶酶原激活物，輸注冷沉淀、FFP及使用抗纖溶藥物等。需要逆轉(zhuǎn)治療時(shí)，必須考慮出血和血栓形成的相對(duì)嚴(yán)重程度，以免加重血栓形成。
推薦意見：
（1）無論原發(fā)于血液系統(tǒng)疾病，還是繼發(fā)于其他病因的血小板異常，均應(yīng)積極治療原發(fā)疾病、去除引起血小板異常的病因（Ⅱa級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。
（2）ICH患者應(yīng)維持血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L（Ⅱa級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）；對(duì)準(zhǔn)備實(shí)施神經(jīng)外科手術(shù)者，推薦血小板計(jì)數(shù)盡量達(dá)到100×109/L（Ⅰ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。
（3）遺傳性凝血因子缺乏者的主要治療措施為因子替代治療（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)），獲得性凝血功能障礙者應(yīng)盡早消除或控制引起凝血功能障礙的病因（Ⅰ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。
止血藥物
因止血藥物被認(rèn)為可以限制血腫擴(kuò)大而用于腦出血，用于腦出血研究最多的止血藥物是氨甲環(huán)酸和rFⅦa，此外注射用血凝酶在臨床中應(yīng)用也較多。
1. 抗纖溶藥物
氨甲環(huán)酸和氨基己酸可以通過抑制纖維蛋白溶解來防止血腫擴(kuò)大。氨甲環(huán)酸治療原發(fā)性超急性期腦出血研究（TICH-2）是第一個(gè)氨甲環(huán)酸治療腦出血的國際多中心RCT，納入2325例急性腦出血患者接受氨甲環(huán)酸（在10min內(nèi)先靜脈滴注1g，在隨后8h內(nèi)再次靜脈滴注1g）或安慰劑治療。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，出血8h內(nèi)，氨甲環(huán)酸組能夠顯著降低血腫擴(kuò)大和7d病死率，但未改善90d神經(jīng)功能預(yù)后及病死率。
2. rFⅦa
rFⅦa通過激活凝血級(jí)聯(lián)的外源性途徑來促進(jìn)止血作用。Mayer等早期的多中心rFⅦa治療急性腦出血ⅡB期研究顯示，rFⅦa可降低90d嚴(yán)重殘疾和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。但該團(tuán)隊(duì)后續(xù)多中心雙盲rFⅦa治療急性腦出血試驗(yàn)（FAST）得出了不同的結(jié)論。該試驗(yàn)納入841例腦出血患者，隨機(jī)分為rFⅦa（20或80μg / kg）組和安慰劑組，結(jié)果顯示，出血4h內(nèi)使用rFⅦa能夠顯著降低血腫的擴(kuò)大，但未改善病死率及90d嚴(yán)重殘疾率。
3. 注射用血凝酶
其通過在血管破損處加速正常凝血機(jī)制而促進(jìn)止血?？捎糜诜莿?chuàng)傷性出血性疾病早期止血，以及圍手術(shù)期止血。
顱內(nèi)高壓的監(jiān)測和治療
具體內(nèi)容可參考HICH指南，對(duì)非手術(shù)的HDICH患者進(jìn)行有創(chuàng)ICP監(jiān)測應(yīng)當(dāng)慎重。
血壓管理
腦出血急性期常合并高血壓，與血腫擴(kuò)大、腦水腫加重、死亡及不良預(yù)后密切相關(guān)。由于缺乏專門針對(duì)HDICH患者血壓管理的臨床證據(jù)，故相關(guān)內(nèi)容參考HICH指南。近年來多項(xiàng)大型RCT針對(duì)早期降壓或早期強(qiáng)化降壓的安全性和有效性進(jìn)行了深入研究，其中也包含了HDICH患者?；谀壳暗淖C據(jù)，收縮壓在150~220mmHg（1mmHg=0.133kPa），且無急性降壓治療禁忌證時(shí)，急性期將收縮壓降至140mmHg可能是安全的。提示在接診后第1小時(shí)內(nèi)將收縮壓降低至目標(biāo)值（140mmHg），并維持7d，患者的預(yù)后最佳。而控制收縮壓≤130mmHg與預(yù)后不良及發(fā)生顱外缺血相關(guān)。HICH急性期予以靜脈給藥可以實(shí)現(xiàn)快速平穩(wěn)降壓的目標(biāo)。常見靜脈降壓藥包括尼卡地平、烏拉地爾、拉貝洛爾、艾司洛爾及依拉普利等。以鹽酸尼卡地平注射液為例，給予起始劑量5mg/h靜脈滴注，每15~30min增加2.5mg/h，最大劑量15mg/h。達(dá)到目標(biāo)血壓后維持給藥，平穩(wěn)控制血壓。對(duì)于嚴(yán)重顱內(nèi)高壓伴發(fā)Cushing反應(yīng)或腦疝者，建議首先降顱壓，在維持正常腦灌注壓的前提下降血壓。
其他
需對(duì)HDICH患者血糖進(jìn)行有效的監(jiān)測并控制在正常范圍。癲癇發(fā)作可能增加ICP，加重腦缺血，甚至導(dǎo)致血腫擴(kuò)大，尤其是伴有出凝血功能障礙的患者。一項(xiàng)大樣本回顧性研究認(rèn)為，對(duì)于癲癇發(fā)作的高風(fēng)險(xiǎn)HDICH患者（皮質(zhì)受累的腦葉血腫、血腫量>10mL、年齡<65歲及出血7d內(nèi)有過發(fā)作）可行預(yù)防性抗癲癇治療。對(duì)重癥HDICH［格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）3~8分］患者，特別是伴躁動(dòng)者，行鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛治療。HDICH患者常合并有血栓性疾病，出血后可能長期臥床，再加上逆轉(zhuǎn)或替代治療，所以發(fā)生血栓性疾病的風(fēng)險(xiǎn)高，入院后盡早預(yù)防下肢深靜脈血栓形成。若發(fā)生下肢深靜脈血栓形成或肺栓塞，可考慮安置下腔靜脈過濾器或重啟抗凝治療。
推薦意見：
1. 氨甲環(huán)酸可以降低HDICH患者的血腫擴(kuò)大（Ⅱa級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)），但不能改善生存率及神經(jīng)功能預(yù)后（Ⅱb級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。
2. rFⅦa可以降低HDICH患者的血腫擴(kuò)大（Ⅱa級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)），但在改善生存率及神經(jīng)功能預(yù)后方面有爭議（Ⅱb級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。
3. 收縮壓在150~220mmHg，且無急性降壓治療禁忌證的HDICH患者，急性期將收縮壓降至140mmHg可能是安全的（Ⅱa級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)），降至130mmHg以下可能會(huì)增加顱外缺血風(fēng)險(xiǎn)（Ⅲ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。
4. 對(duì)具有癲癇發(fā)作的HDICH患者，可給予預(yù)防性抗癲癇治療（Ⅱb級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。
5. 建議對(duì)重癥HDICH患者，特別是伴躁動(dòng)者，行鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛治療（Ⅰ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。
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