《Current Oncology Reports》 2019年6月刊載[21(8):66].美國Ali FS , Arevalo O , Zorofchian S 等撰寫的綜述《腦放射性壞死：發(fā)病率、發(fā)病機制、診斷上的挑戰(zhàn)性，和未來機遇。Cerebral Radiation Necrosis: Incidence, Pathogenesis, Diagnostic Challenges, and Future Opportunities.》( doi: 10.1007/s11912-019-0818-y.)。
研究目的旨在探討腦放射性壞死(CRN)是一種主要的劑量限制的放射治療副作用。放射性壞死（RN）的發(fā)病率隨放射治療方式、總劑量、分割劑量和靶區(qū)病變性質(zhì)各異而不同。除了對于這些已知的、可控的特征外，腦放射性壞死(CRN)的發(fā)生具有隨機性成分（stochastic componen），即宿主或病變的發(fā)生概況（the genetic profile）及其在腦放射性壞死(CRN)發(fā)展中的作用。
最近發(fā)現(xiàn)，近來的研究為放射性腦損傷的起源機制提供了一些深刻理解。除了這些不完全清楚的宿主因素，雖然存在多種結(jié)構(gòu)和功能成像模式，兩者的結(jié)合可能被證明是正確的理想性的診斷成像方法，但使用結(jié)構(gòu)和功能成像診斷腦放射性壞死(CRN)的標準也同樣不甚清楚。隨著新分子療法和免疫療法的應(yīng)用不斷增加，腦放射性壞死(CRN)的發(fā)病率預(yù)計會不斷上升，而診斷將更具挑戰(zhàn)性。組織活檢可能是不敏感的，并會遇到抽樣偏差（sampling biases）和過程中的風險（procedural risks）。液體活檢是一種有前途的、準確的、非侵襲性的診斷策略，盡管這種模式目前還處于起步階段。
更好地了解腦放射性壞死(CRN)的發(fā)病機制，將擴大和優(yōu)化腦放射性壞死(CRN)的診斷和管理，通過更好地利用現(xiàn)有的治療方案，包括貝伐單抗（bevacizumab）、己酸可可堿（pentoxifylline）、高壓氧治療和激光間質(zhì)熱療（pentoxifylline）。
引言
半個多世紀以來，放射治療(RT)已被用于治療顱內(nèi)腫瘤。早期放射治療的模式是照射整個大腦，最初是用千伏級的（kilovoltage），后來是用兆伏級的（megavoltage） X射線。在20世紀70年代末和80年代初,立體定向放射外科(SRS)有了發(fā)展，計算機斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)能夠用更為針對性的方法進行放射治療（RT）。1930年，報道了一例45歲男子接受X射線照射頭皮出現(xiàn)最早的放射性腦損傷的病理證據(jù)。在20世紀80年代，Sheline等將放射治療（RT）相關(guān)的副作用，主要基于從接受放射治療后起病的時間，進一步描述為三個不同的類別，即在放射治療過程中發(fā)生的急性反應(yīng)(acute reactions)，發(fā)生在放射放療后數(shù)周到數(shù)月之間的早期遲發(fā)反應(yīng)（early delayed reactions），晚期遲發(fā)性反應(yīng)（late delayed reactions）可發(fā)生在接受放射治療后的數(shù)月到數(shù)年。這個特性描述直到今天還在使用。多次劑量遞增放療試驗發(fā)現(xiàn)，盡管觀察到有生存的改善，但腦放射壞死及由此引起的腦水腫是一種顯著的限制性因素。
腦放射性壞死已被定義為完成放射治療后至少3-12個月發(fā)生的一種嚴重的局部組織反應(yīng)，盡管有報道在完成治療后數(shù)年會發(fā)生。在這篇綜述中，我們的目標是綜述放射性壞死（RN）的發(fā)病率、發(fā)病機制、放射性壞死的遺傳學、診斷策略，判斷正確的管理概述當前可用的治療方案，以及面臨腦放射性壞死的新挑戰(zhàn)。
發(fā)病率
腦放射性壞死的發(fā)病率受多種因素的影響，包括放療方式、總劑量、分割劑量、顱內(nèi)病理和所使用的診斷成像模式。早期的研究評估常規(guī)放療（RT）模式，記錄到腦放射性壞死的發(fā)生率為14 - 15% 。更新的放射治療(RT）模式，如調(diào)強放射治療 (IMRT)，圖像引導放射治療 (IGRT)，間質(zhì)放射治療（近距離放射治療）(brachytherapy)和立體定向放射外科(SRS)都通過減少對正常組織的放射損傷來降低壞死的風險。盡管如此，SRS的效用主要受腦放射性壞死的限制，自使用單次分割大劑量以來，預(yù)計可產(chǎn)生嚴重的壞死負荷，有時可能需要開顱手術(shù)。關(guān)于近距離放射治療，報告的腦放射性壞死率在25- 50%。有人認為近距離放射治療有嚴重和壞死負荷程度較高，一項研究報道，近50%的病人由于臨床病情惡化，增加對類固醇的依賴，或在植入部位的腫塊占位效應(yīng)，需要開顱手術(shù)。
壞死病灶的活檢是診斷腦放射性壞死的金標準，但花費昂貴，有侵襲性，且有抽樣誤差偏倚。此外,對腦放射性壞死的低估或過高估計也會影響腫瘤反應(yīng)及局部控制率的報告，從而可能會扭曲臨床試驗的結(jié)果。
神經(jīng)膠質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移瘤和動靜脈畸形的腦放射性壞死
腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)的隨機對照試驗（RCTs）顯示較高的腦放射性壞死的發(fā)生率，使用較高劑量的放射治療，36次分割(總的照射劑量≥64.8 Gy)，治療低級別膠質(zhì)瘤(LGG)患者，以及54次分割治療高級別膠質(zhì)瘤(HGG)，與低劑量放射治療相比，突出總的照射劑量在這方面病理過程發(fā)展中所起的作用。對29項在新診斷的療高級別膠質(zhì)瘤(HGG)患者中應(yīng)用立體定向放射外科（SRS）治療的研究的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，合并腦放射性壞死發(fā)生率為6.5 (95% CI 0 -33%)。與SRS治療中同時使用貝伐單抗治療則似乎不會增加腦放射性壞死的風險，雖然關(guān)于處理這方面問題的證據(jù)體量是有限的。
近年來，日益明顯的是，腫瘤生物學和遺傳學在放射敏感性中，也由此出現(xiàn)腦放射性壞死中起著重要作用。在腦轉(zhuǎn)移瘤患者中，回顧性研究報告立體定向放射外科治療的腦放射性壞死發(fā)生率為4.7 - 9.2%，在放射治療劑量范圍在18-30Gy,研究中報道的使用較高的放射治療劑量會有較高的壞死發(fā)生率。對于較大的病變(直徑> 2-3厘米)，腦放性射壞死發(fā)生率已被報道在，放射治療劑量為8 - 35Gy,腦放射性壞死發(fā)生率為2.9-22.6%。報道的術(shù)后SRS單次劑量照射與在多中心研究中，術(shù)前SRS或單獨SRS的比較，有較高的腦放射性壞死發(fā)生率。與單次分割SRS治療相比，多次分割SRS不僅能降低腦放射性壞死發(fā)生率，且已被證明可達到較高的局部疾病控制率。有癥狀的病變需要活檢，大多數(shù)顯示腦放射性壞死而不是復發(fā)性轉(zhuǎn)移疾病。據(jù)報道，同時進行全身治療和SRS治療可導致腦放射性壞死率為8%。同時免疫檢查點抑制劑治療和SRS治療, 薈萃分析發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)移性腦腫瘤患者中合并的腦放射性壞死發(fā)生率為5.3%。
動靜脈畸形的放射治療(AVMs)因為病人能活很長時間，提供一個研究放射生物學的獨特機會，照射的實體組織非常少，大多數(shù)是與AVM周圍的腦組織的邊緣受照射相關(guān)的效應(yīng)。接受> 10 Gy照射的部分腦體積與的腦放射性壞死的發(fā)生率增加有關(guān)。AVM的研究也顯示腦放射性壞死的發(fā)生率的異質(zhì)性取決于在腦內(nèi)的位置。已報道的發(fā)生神經(jīng)放射影像學改變的風險的精算發(fā)生率為31-32%。
病理生理學
腦放射性壞死始于放射性血管損傷，發(fā)生在照射后的頭24小時內(nèi)，其次是腦實質(zhì)損傷。電離輻射在腫瘤細胞中產(chǎn)生活性氧，導致單鏈和雙鏈DNA損傷。DNA修復途徑隨后被激活，導致有不可逆DNA 損傷細胞的周期性停滯和凋亡。內(nèi)皮細胞也會被輻射損傷，與細胞膜相互作用，導致神經(jīng)酰胺誘導的細胞凋亡。這引發(fā)了級聯(lián)事件導致細胞腫脹壞死，產(chǎn)生活性氧種類增多，并隨之傳播炎癥反應(yīng)，包括細胞因子和趨化因子。這導致纖維蛋白血小板血栓的形成和纖維蛋白樣壞死。因此,血腦屏障（BBB）破壞發(fā)生并導致腦水腫(圖1)。
除了內(nèi)皮細胞損傷，放射損傷星形膠質(zhì)細胞，少突膠質(zhì)細胞和神經(jīng)祖細胞(neural progenitor)。由此產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)和壞死腫瘤碎片形成不容易被清除，加重毛細血管通透性缺陷，促進髓鞘脫失。這些變化是腦放射性壞死的早期延遲階段的特征，可能難以與腫瘤進展相鑒別。腦放射性壞死的不可逆延遲期有一系列的特征，從局灶放射性壞死到彌漫性腦白質(zhì)病伴腦萎縮。腦放射性損傷主要見于白質(zhì)。
在腦放射性壞死的發(fā)病機理中，最近幾年血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的作用和乏氧誘導因子- 1α(HIF-1α)已變得更加明顯。HIF-1α是VEGF的反式激活因子而其上調(diào)會通過星形膠質(zhì)細胞導致VEGF生成增加，引起血管新生。然而,而由這樣的反應(yīng)產(chǎn)生的血管則是脆性和易漏的，會引起周圍水腫，是腦放射性壞死急性期的特征。在動物模型壞死局灶的壞死周圍區(qū)域已經(jīng)發(fā)現(xiàn)VEGF的增加。HIF-1α也是一個重要調(diào)節(jié)重要的趨化因子軸介質(zhì)CXCL12-CXCR4，具有HIF-1α抑制作用顯示已經(jīng)緩和動物模型中腦放射性壞死的發(fā)展。
圖1放射性壞死的病理生理概況。ROS，活性氧類；VEGF,血管內(nèi)皮生長因子；HIF-1,缺氧誘導因子-1α；BBB，血腦屏障
組織病理特征
組織學上，腦放射性壞死以存在區(qū)域性的嗜酸性壞死伴有區(qū)域性的星形膠質(zhì)細胞出現(xiàn)與異型性神經(jīng)膠質(zhì)增生為特點。此外，纖維蛋白樣血管壞死與鈣化沉積（dystrophic calcification）有關(guān)，也可見代表反應(yīng)性血管變化的血管周圍淋巴漿細胞浸潤和毛細血管擴張，雖然這一發(fā)現(xiàn)并不特定于腦放射性壞死(圖2)。壞死病變存內(nèi)在少量(in paucity)多形性和分化良好的星形膠質(zhì)細胞并不罕見，并不表明腫瘤進展。相反，存在有絲分裂活躍的腫瘤細胞在腫瘤進展方面具有優(yōu)勢。在手術(shù)切除的標本中，腦放射性壞死的組織學特征與腫瘤進展并存常是組織學上的特點，在需要診斷(腦放射壞死或腫瘤進展)的一組特征之中具有優(yōu)勢。目前神經(jīng)膠質(zhì)瘤的一個主要限制是缺乏假性進展的組織病理學標準，而不是真正的腫瘤進展。雖然與活檢顯示腫瘤進展相比，對惡性星形細胞瘤患者的立體定向活檢顯示腦放射性壞死可能與提高生存率有關(guān)，研究證實 這些發(fā)現(xiàn)是有限的，結(jié)果相互矛盾，進一步的研究需要結(jié)合腫瘤的分子特征的詳細細節(jié)。
圖2 a有放射治療轉(zhuǎn)移瘤病史的患者的腦組織H&E染色切片。組織顯示出廣泛壞死，包括壞死的血管組織(黑色箭頭)。組織切片中未見轉(zhuǎn)移瘤。b.從接受過手術(shù)切除和放射治療的膠質(zhì)母細胞瘤病史的患者獲取的H&E染色切片。組織顯示放射性壞死的組織學特點，包括壞死的腦實質(zhì)伴壞死的血管(虛線箭頭)。切片邊緣可見一群巨噬細胞(黑色箭頭)。識別出含有奇異的多形性細胞的殘留膠質(zhì)母細胞瘤的區(qū)域(c)，顯示出與治療相關(guān)的變化(箭頭)(d)。
癥狀學和危險因素
腫瘤進展和腦放射性壞死均有類似的癥狀；然而,這兩方面疾病的管理是完全不同的。腦放射性壞死的癥狀一般較輕微，但取決于病變的位置及大小；病人可能會出現(xiàn)臨床上的認知障礙，癥狀是明顯的，或相反，也可能是溫和的，需要全面的神經(jīng)心理學評估有待確定。在病變較大的情況下，腦水腫可以引起顱內(nèi)壓升高的癥狀，嚴重的病例可導致致命的腦疝。很少見的是,腦放射性壞死可伴有腦出血或突發(fā)癲癇發(fā)作(breakthrough seizures)。
治療相關(guān)危險因素
累積照射劑量、分割的規(guī)模及日程、治療持續(xù)時間、治療體積、既往顱腦受照射的病史，以及同步或輔助化療，都是影響發(fā)生腦放射性壞死的重要因素。病灶直徑> 1 cm，是腦放射性壞死的最大危險因素。已經(jīng)確定放射劑量閾值為50Gy，25次分割，低于這個閾值，腦放射性壞死的風險被認為是最小的.每次分割2Gy,累積劑量為72Gy,風險超過5%。然而,再程放療時，有報道累積劑量> 100 Gy是發(fā)生腦放射性壞死的閾值。大分割放射治療已被報道為是安全的、可耐受的治療復發(fā)高級別膠質(zhì)瘤的策略，而未推論出會有腦放射性壞死風險的增加。使用立體定向放射外科（SRS）治療，腦放射性壞死的風險存在劑量-效應(yīng)的相關(guān)性，照射10Gy的劑量至> 10.5 mL的體積推測有35%的壞死風險。當照射12y的劑量至>10毫升表面積時，這種風險可上升至50%。一項研究中，使用60Gy的劑量。分35次對比分30次分割照射，逐步變大的分割規(guī)模也表明患病風險增加。一個劑量遞增研究報告放射治療后6個月的腦放射性壞死的發(fā)病率為5%，12個月、18個月和24個月后分別增加到8%、9%和11%。對于腦部再程放療，根據(jù)系統(tǒng)綜述和文獻分析發(fā)現(xiàn)從最初的放射治療和再程放射之間所經(jīng)過的時間與腦放射性壞死的發(fā)生率無相關(guān)性。腦部受照劑量的體積以立方厘米為單位，據(jù)報道，放射治療劑量范圍為44.5-87.8 Gy，有統(tǒng)計意義上的發(fā)生腦放射性壞死的顯著性。
以前新輔助治療的附加效果也應(yīng)予以考慮。單獨接受立體定向放射外科治療的患者有11%的腦放射性壞死發(fā)生率相比，立體定向放射外科治療時同時使用BRAF（蘇氨酸蛋白激酶）抑制劑(BRAFi)的患者的腦放射性壞死發(fā)生率為22%。在黑色素瘤患者的腦轉(zhuǎn)移瘤接受免疫檢查點抑制劑(ICPI)和立體定向放射外科（SRS）治療的研究中也發(fā)現(xiàn)，與只接受立體定向放射外科治療的患者相比腦放射性壞死的發(fā)生率較高，總體生存期較長。另一項研究發(fā)現(xiàn)，接受伽瑪?shù)斗派?/span>外科治療的患者中，接受免疫檢查點抑制劑(ICPI)治療的患者相比接受化療和靶向治療的患者，腦放射性壞死放射率較高。與報道的化療時代的腦放射性壞死的發(fā)生率相比，隨著使用免疫療法和其他靶向治療的增加，腦放射性壞死的發(fā)生率也會發(fā)生變化。我們最近證明伽瑪?shù)?/span>立體定向放射外科聯(lián)合貝伐單抗治療局部復發(fā)的多形性膠質(zhì)母細胞瘤(GNM)的安全性;在我們的45例病人的樣本中，中位邊緣劑量為17.0Gy(范圍13-24 Gy),靶體積為 2.2 cm3(范圍0.1-25.2 cm3)，沒有與放射相關(guān)的副反應(yīng)的發(fā)生。然而，還需要進一步的研究來評估伽瑪?shù)?/span>放射外科聯(lián)合貝伐單抗治療復發(fā)多形性膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)的安全性。
腫瘤相關(guān)危險因素
發(fā)生腦放射性壞死的風險因腫瘤位置、組織學和基因型等情況而異。對5747處病變的分析中，根據(jù)放射影像學證據(jù)，15%屬于腦放射性壞死，揭示出在腦放射性壞死與腎和非小細胞肺腺癌的轉(zhuǎn)移性病變之間有統(tǒng)計學顯著意義的相關(guān)關(guān)系。HER2擴增，BRAF V600 突變狀態(tài)和ALK重排都顯現(xiàn)出與腦放射性壞死有統(tǒng)計學上的顯著意義。這項研究代表了第一個關(guān)于腫瘤生物學與腦放射性壞死兩者之間有聯(lián)系的證據(jù)，而且具有潛在的臨床意義。盡管如此，在遺傳基礎(chǔ)上的體內(nèi)研究中，腦放射性壞死較為少見。
O6 -甲基鳥嘌呤- DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)是將烷基組從鳥嘌呤O6位置上除去的酶,且抑制細胞凋亡。MGMT啟動子序列的甲基化抑制了其表達，最終導致細胞死亡。而MGMT啟動子甲基化和異檸檬酸脫氫酶1 (IDH1)發(fā)生突變，顯示可預(yù)測的多形性膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)患者的假性進展(PsP)，在腦放射性壞死的發(fā)生中的這些作用以及其他腫瘤相關(guān)因素尚未得到徹底評估。
個人風險因素
在放射敏感性方面，患者之間存在顯著的差異。支持放射毒性的遺傳基礎(chǔ)的初步證據(jù)源于對乳腺癌患者的研究，研究中占約90%的發(fā)生放射性毛細血管擴張癥變異被認為潛在的基因差異所造成的。也已有報道，有增強的染色體放射敏感性的乳腺癌患者的親屬，與沒有表達放射敏感性增強的的患者親屬相比，有更高的放射敏感性。共濟失調(diào)毛細血管擴張癥患者，Fanconi貧血和Bloom綜合征，都是可遺傳的DNA損傷的監(jiān)測和修復基因，都具有較高的放射敏感性。導致這些疾病的各種各樣的基因異常提示，放射敏感性是一種涉及多種途徑的多基因特性，其中一些途徑是可遺傳的。識別遺傳基礎(chǔ)的多種方法已被采用，范圍從候選基因方法對SNPs（甲核苷酸多態(tài)性）進行識別，所有的SNPs都進行拼圖碎片式的識別，但未能創(chuàng)建處一個可能與放射敏感性和放射損傷有關(guān)的架構(gòu)。近年來，一種更廣泛的全基因組方法被用于確定SNP，該SNP的映射以確定SNP網(wǎng)絡(luò)與如放射性損傷等表型之間的關(guān)系。
最近一項全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)在使用X射線和H2O2處理的膠質(zhì)母細胞瘤細胞系(U87)中有不同程度的顳葉腦放射性壞死風險的伴不同的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)。最顯著的風險是SNPs影響維持正常功能的纖毛，以及可能發(fā)揮對輻射損傷的保護作用的CEP128。誘導CEP128啟動子中A>G的改變，產(chǎn)生一個變異(rs17111237)，損害其啟動子活性，導致CEP128被擊倒。這造成更高的U87細胞系的細胞凋亡和細胞死亡，并與顳葉輻射損傷風險相關(guān)(危險比= 1.45，范圍1.26 - -1.66)。這是第一個涉及輻射損傷易感性基因(Cep128)的研究，提供了關(guān)于輻射誘導腦損傷的潛在機制研究尚未新的見解。
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