袁智勇教授簡(jiǎn)介
天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院放射治療腫瘤科行政主任，主任醫(yī)師，射波刀(Cyberknife)中心主任，腫瘤學(xué)博士，博士生導(dǎo)師。熟練掌握各種放療技術(shù)如適形放射治療，調(diào)強(qiáng)放射治療，在常見惡性腫瘤的臨床應(yīng)用，尤其擅長(zhǎng)射波刀立體定向放療臨床應(yīng)用。目前主要負(fù)責(zé)全身腫瘤的射波刀立體定向放療(SBRT)，及肺癌，食管癌，胸腺瘤等胸部腫瘤放療。
社會(huì)任職：中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)放射腫瘤專業(yè)委員會(huì)常委，中華放射腫瘤治療學(xué)會(huì) 放射外科學(xué)組副組長(zhǎng)，國(guó)際原子能(IAEA)放射外科治療國(guó)際講師，國(guó)際放射外科協(xié)會(huì)（RSS）委員，CSCO 非小細(xì)胞肺癌專委會(huì)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤治療委員會(huì)青年委員，中華放射腫瘤學(xué)雜志編委
放療在顱內(nèi)腫瘤治療中已有半個(gè)多世紀(jì)的歷史，是治療顱內(nèi)腫瘤最常用、最重要的方式之一，在帶來(lái)療效的同時(shí)，還常伴隨著相應(yīng)副反應(yīng)。放射性腦損傷是顱內(nèi)惡性腫瘤放療的常見并發(fā)癥，輕者無(wú)明顯不適，重者可引起癲癇、功能障礙如偏癱，甚至死亡。
隨著腫瘤發(fā)病率及確診率的增加，各種放療技術(shù)和影像檢查手段的廣泛應(yīng)用，以及腫瘤患者生存期的延長(zhǎng)，放射性腦損傷的確診率呈上升趨勢(shì)。因此,掌握放射性腦損傷的診療，從而及時(shí)有效地改善腫瘤患者的生活質(zhì)量，對(duì)每一位放療科醫(yī)生都很有必要。
那么在精準(zhǔn)治療時(shí)代，放射性腦損傷又有哪些表現(xiàn)呢？天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院袁智勇教授將為我們?cè)敿?xì)介紹精準(zhǔn)治療時(shí)代放射性腦損傷的臨床分類、發(fā)病機(jī)制、病理組織學(xué)特征、診斷以及治療，與廣大讀者共享。
放射性腦損傷是指腦部受電離輻射后受照區(qū)域腦組織的損傷，可以發(fā)生在電離輻射后的任何時(shí)間，以照射治療結(jié)束后6～47個(gè)月常見。臨床上，通常采用1980年Sheline等制定的分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)放射性腦損傷進(jìn)行分類（見表1）。
（表）放射性腦損傷分類
目前，關(guān)于放射性腦損傷的發(fā)病機(jī)制還沒(méi)有徹底研究清楚，科學(xué)家們對(duì)其猜想如圖所示。
放射腦損傷的發(fā)病機(jī)制概述(圖）
注釋：ROS，活性氧簇；VEGF，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；HIF-1α，缺氧誘導(dǎo)因子-1α；BBB，血腦屏障
放射性腦損傷開始于輻射引起的血管損傷，隨后是腦實(shí)質(zhì)損傷。
①電離輻射在腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生導(dǎo)致單鏈和雙鏈DNA斷裂的活性氧簇。隨后，DNA修復(fù)途徑被激活，這將導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和DNA損傷不可逆的細(xì)胞凋亡。
②內(nèi)皮細(xì)胞因電離輻射與質(zhì)膜相互作用而受損，從而導(dǎo)致神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)的凋亡。這將引發(fā)更多活性氧簇產(chǎn)生、大量炎性物質(zhì)釋放、細(xì)胞腫脹和壞死、纖維蛋白-血小板血栓和纖維素樣壞死的形成。最終，血腦屏障被破壞，產(chǎn)生腦水腫。
③電離輻射損傷星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)前體細(xì)胞。由此產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)和壞死性腫瘤碎片不易清除，加重毛細(xì)血管通透性缺陷，促進(jìn)脫髓鞘。
這些是早期遲發(fā)性腦損傷的特征，與腫瘤進(jìn)展十分相似，很難鑒別。而晚期遲發(fā)性腦損傷具有一系列特征，從局灶性壞死到伴腦萎縮的彌漫性白質(zhì)腦病。
④近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）在晚期遲發(fā)性腦損傷發(fā)病機(jī)制中的作用日益明顯。
HIF-1α是VEGF的反式激活因子，其上調(diào)導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞VEGF生成增加，從而導(dǎo)致血管生成。然而，起源于這種反應(yīng)的血管是脆弱和易滲漏的，這將引起腦水腫。
由于在臨床實(shí)踐中，晚期遲發(fā)性損傷即放射性腦壞死（CRN ）占大多數(shù)，故接下來(lái)作為重點(diǎn)介紹。
組織學(xué)上，CRN表現(xiàn)為嗜酸性壞死、與營(yíng)養(yǎng)不良鈣化相關(guān)的纖維素樣血管壞死、血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和毛細(xì)血管擴(kuò)張。
放射性腦壞死的病理切片
圖中a．腦組織H&E染色切片，取自一位接受放療的腦轉(zhuǎn)移患者。組織切片可見廣泛嗜酸性壞死、纖維素樣血管壞死（黑箭頭）。組織切片未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。
圖中b．腦組織H&E染色切片，取自一位接受手術(shù)與放療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。組織切片可見伴有纖維素樣血管壞死（虛線箭頭）的腦實(shí)質(zhì)壞死。切片邊緣可見多核巨細(xì)胞及炎細(xì)胞浸潤(rùn)（黑色箭頭）。
大多數(shù)CRN起病隱匿，多于放療后復(fù)查或者急性癥狀發(fā)作而確診，癥狀表現(xiàn)取決于病灶的位置和大小，可表現(xiàn)為頭暈頭痛、共濟(jì)失調(diào)、感官異常、運(yùn)動(dòng)障礙、肌力減退、截癱、記憶力減退、癲癇發(fā)作等癥狀，這將嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。CRN與腫瘤進(jìn)展的癥狀十分相似，但二者的治療方法截然不同。這就需要我們嚴(yán)格區(qū)分病灶的性質(zhì)，從而采取正確的治療方式。
①必須有頭頸部放療史；
②良惡性腫瘤治療后均可出現(xiàn)，惡性腫瘤多見，或與照射劑量偏高有關(guān)；
③多發(fā)生于照射后半年至一年；
④多種放療結(jié)合更易出現(xiàn)；
⑤雖然說(shuō)病理活檢是金標(biāo)準(zhǔn)，但是由于活檢的有創(chuàng)性和取樣誤差大，所以一般情況下CRN需要結(jié)合患者的病史、癥狀及影像學(xué)檢查才能確診。
因此，目前影像學(xué)檢查對(duì)于CRN的診斷至關(guān)重要。
常規(guī)MRI對(duì)鑒別CRN無(wú)特異性。
CRN的MRI特征
圖中A：水腫明顯（T2Flair：呈大片高信號(hào)）
圖中B：中央壞死區(qū)和周邊強(qiáng)化區(qū)（T1增強(qiáng)掃描：呈肥皂泡樣）
MRS是一種功能成像技術(shù)，它可以確定大腦中先前選定區(qū)域中各種代謝物的存在和濃度。在正常大腦中，代謝產(chǎn)物如N-乙酰天冬氨酸（NAA）和膽堿（Cho）是光譜圖中的主峰。因此，腦內(nèi)代謝成分的改變將改變這些化合物的相對(duì)濃度。MRS可以檢測(cè)代表?yè)p傷/壞死的脂質(zhì)（Lip）。MRS波峰比值有助于準(zhǔn)確診斷和鑒別CRN與腫瘤進(jìn)展。
與腫瘤進(jìn)展相比，CRN患者的NAA/肌酐（Cr）比率更高，而腫瘤復(fù)發(fā)患者的Cho/NAA和Cho/Cr比率高于CRN，簡(jiǎn)而言之，腫瘤復(fù)發(fā)患者M(jìn)RS呈高膽堿峰，CRN患者M(jìn)RS呈低膽堿峰。
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，單體素MRS的敏感性為50%，特異性為100%。多體素MRS的敏感性和特異性均為100%。
CRN的MRS特征
腫瘤復(fù)發(fā)患者的MRS特征
膠質(zhì)瘤術(shù)后放療后CRN的MRS表現(xiàn)
腫瘤復(fù)發(fā)患者的MRS表現(xiàn)
*注：圖片來(lái)自潘綿順等?！吨腥A放射腫瘤學(xué)雜志》
DWI是一種利用水分子在體素內(nèi)的隨機(jī)布朗運(yùn)動(dòng)來(lái)表征正常組織和病理組織的MRI技術(shù)。DWI用表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）來(lái)表示擴(kuò)散程度 ，這可以用來(lái)幫助區(qū)分腦放射性壞死和腫瘤。
腫瘤細(xì)胞的快速增殖增加了給定體素中的細(xì)胞密度和半透膜，導(dǎo)致水?dāng)U散系數(shù)線性下降，從而導(dǎo)致測(cè)量的ADC值下降。壞死、水腫和任何病理過(guò)程都會(huì)破壞半透膜，從而降低細(xì)胞密度并相應(yīng)地增加ADC值。
一例間變型少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤放化療后DWI影像及病理改變
一例54歲男性患者，間變型少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤放化療后，強(qiáng)化區(qū)域（A紅圈），DWI明顯低信號(hào)（B白色箭頭），ADC值高（C白色箭頭）活檢證實(shí)為放射性腦損傷（D、E病理可見大片嗜酸性壞死，無(wú)腫瘤細(xì)胞）
*注：圖片來(lái)自《美國(guó)神經(jīng)放射學(xué)雜志》（Am J Neuroradiol）26:1455-1460,June/July 2005
一例間變型星形細(xì)胞瘤放化療后DWI影像及病理改變
一例53歲女性患者，間變型星形細(xì)胞瘤放化療后，強(qiáng)化區(qū)域（A紅圈），DWI明顯高信號(hào)(B白色箭頭)，ADC值低（C白色箭頭）活檢證實(shí)為腫瘤復(fù)發(fā)（D、E病理可見大量異形腫瘤細(xì)胞）
*注：圖片來(lái)自《美國(guó)神經(jīng)放射學(xué)雜志》（Am J Neuroradiol）26:1455-1460,June/July 2005
PWI是一組MRI技術(shù)，可以定量評(píng)估不同的腦血流動(dòng)力學(xué)變量，如相對(duì)腦血容量（rCBV）、腦血流量（CBF）、毛細(xì)血管通透性（Ktrans）、平均通過(guò)時(shí)間（MTT）等。
rCBV是新血管生成的影像學(xué)標(biāo)志物，在CRN時(shí)降低。從靶區(qū)和對(duì)側(cè)正常組織獲得的rCBV值的比值，可用于估計(jì)組織微血管密度，區(qū)分CRN和腫瘤進(jìn)展。
一般來(lái)說(shuō)，復(fù)發(fā)性腫瘤的rCBV比值為2.5或更大，而rCBV比值小于0.6與CRN有關(guān)。rCBV比值為2.1，對(duì)腫瘤的進(jìn)展和CRN的鑒別診斷有90%的敏感性和80%的特異性，而比值為3.69，對(duì)腫瘤的進(jìn)展和CRN的鑒別診斷有100%的敏感性和特異性。
PWI影像及病理改變
乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者在立體定向放射外科（SRS）后即刻（A箭頭），SRS后5個(gè)月（B箭頭），SRS后9個(gè)月（C箭頭）MRI的T1增強(qiáng)掃描；PWI顯示右頂葉區(qū)域的ROI內(nèi)rCBV（D箭頭）比對(duì)側(cè)增加；壞死組織有典型腺癌的病理切片（E）
PWI影像改變
一例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者在SRS前（A箭頭）、SRS后6個(gè)月（B箭頭）、SRS后20個(gè)月（C箭頭）MRI的T1增強(qiáng)掃描；PWI顯示右顳枕區(qū)rCBV在ROI內(nèi)較左側(cè)（D箭頭）降低；T1增強(qiáng)顯示病灶縮?。‥）
PET是一種核成像方法，涉及靜脈注射放射性標(biāo)記葡萄糖（FDG）。高糖代謝需要的組織具有較高的FDG攝取率和圖像清晰度。壞死組織葡萄糖代謝降低，導(dǎo)致FDG攝取降低。
需要注意的是，某些腫瘤，如低級(jí)別膠質(zhì)瘤，也表現(xiàn)出低FDG攝取，與壞死組織重疊。這導(dǎo)致在診斷腦輻射壞死時(shí)有很高的假陽(yáng)性率，而在混合病變（腦輻射壞死合并腫瘤進(jìn)展）中有很高的假陰性率。
CRN對(duì)比腫瘤復(fù)發(fā)PET表現(xiàn)
CRN的PET表現(xiàn)（ABC紅圈），腫瘤復(fù)發(fā)的PET表現(xiàn)（DEF綠圈） 。
注意：?jiǎn)渭児δ艹上癫荒芡耆c腫瘤復(fù)發(fā)相鑒別，但功能成像的動(dòng)態(tài)變化有助于診斷 。
目前CRN的治療手段如表所示：
*激素的顯著副作用包括類固醇依賴、類固醇引起的肌病、胃腸道出血和感染，包括口腔鵝口瘡和肺孢子蟲肺炎、類固醇引起的精神病和長(zhǎng)期使用類固醇引起的腎上腺功能不全
貝伐珠單抗治療的同一患者的（上）T1增強(qiáng)掃描和（下）T2Flair
圖中（A，B）治療前。（C，D）貝伐單抗4個(gè)周期后2周。水腫體積明顯減小，最大強(qiáng)化面積也減小。
表中由我國(guó)中山大學(xué)進(jìn)行的一項(xiàng)貝伐珠單抗對(duì)比激素治療放射性腦壞死的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果。
貝伐珠單抗5mg/kg，q2w共四個(gè)療程，有禁忌癥者禁用，注意觀察貝伐珠單抗的不良反應(yīng)，如出血、胃腸穿孔、高血壓、栓塞等。
由表2可見只有貝伐珠單抗經(jīng)過(guò)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明可靠有效，副作用小，有著讓人信服的應(yīng)用前景。
糖皮質(zhì)激素對(duì)CRN的治療多基于臨床經(jīng)驗(yàn)、病例報(bào)道和回顧性分析結(jié)果，目前仍缺少大型的臨床隨機(jī)對(duì)照研究。
激素沖擊治療方案為：甲潑尼龍總劑量為3 g ，1 g 靜脈滴注，1次/d，連續(xù) 3天；老年患者或心功能不全的患者，使用甲潑尼龍 0.5 g 靜脈滴注，每天 1 次，連續(xù) 6天，隨后在 10天內(nèi)口服潑尼松減停。
雖然該方案具有更多的臨床使用報(bào)道 ，但是也有回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與中小劑量糖皮質(zhì)激素治療方案比較，激素沖擊方案并沒(méi)有顯示出更高的病灶改善率，而且可能導(dǎo)致更高的藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。因此，糖皮質(zhì)激素用藥方案需要根據(jù)患者具體病情進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。
①脫水降顱壓，腦保護(hù)治療；
②疼痛患者予以相應(yīng)級(jí)別的止痛治療；
③癲癇患者根據(jù)類型選用相應(yīng)的抗癲癇藥物；
④有認(rèn)知障礙者予以美金剛10mg bid持續(xù)24周；
⑤如有抑郁、躁狂、偏執(zhí)等精神異常建議于精神心理科就診，必要時(shí)予以相應(yīng)藥物。
應(yīng)用HBOT治療的原理是增加氧濃度刺激血管生成，恢復(fù)壞死病灶的血供，從而促進(jìn)愈合。
具體操作：高壓氧艙內(nèi)壓力2～2.4ATM，90～120分鐘/次，每周最多5次，每個(gè)療程20次，最多可重復(fù)40次。
對(duì)于病情進(jìn)展快，藥物治療效果差，占位效應(yīng)明顯的患者，推薦積極手術(shù)治療。
病例分享
患者男性，52歲，于2016.7.20在我院行左上肺切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理示：浸潤(rùn)性腺癌，區(qū)域淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移，術(shù)后病理組織送做基因檢測(cè)，結(jié)果：EGFR、ALK、ROS1均為野生型。術(shù)后予以4周期PC輔助化療。后于我院門診定期復(fù)查。
2017.1.30
出現(xiàn)頭暈、嘔吐等癥狀，查頭核磁示：左頂葉占位；
2017.2.14
行左頂葉射波刀治療，處方劑量為27 Gy/3 F,（治療計(jì)劃見下圖），后定期復(fù)查；
第一次射波刀治療計(jì)劃圖
2018.2.13
復(fù)查頭MRI示左頂葉中線區(qū)腫物代謝異常，考慮復(fù)發(fā)。
2018.2.27
再次行射波刀治療，處方劑量為32 Gy/4 f（治療計(jì)劃見下圖），隨后繼續(xù)門診定期復(fù)查；
2018.8
出現(xiàn)間斷頭痛、頭脹；8.15查頭MRI可見左頂葉大片水腫；
2018.8.28
行MRS考慮CRN可能性大，結(jié)合患者左頂枕葉兩次射波刀治療史，MRS、DWI、ADC（見圖3）表現(xiàn)，診斷為CRN；
2018.8.29、9.21、10.19
接受3周期貝伐單抗300 mg，頭痛、頭脹消失；
2019.10
再次出現(xiàn)頭痛不適，10.15頭MRI提示CRN復(fù)發(fā)；
2019.10.24
再次接受貝伐珠單抗300 mg，頭痛消失；
2020.3.20
末次隨訪，患者未訴不適。（患者隨訪影像見下圖）
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