導(dǎo)語

阿蘭·圖靈關(guān)于虎紋形成背后機制的判斷是正確的嗎?

編譯：集智俱樂部翻譯組

來源：quantamagazine

原題：

Biologists Home in on Turing Patterns

阿蘭·圖靈，一位英國數(shù)學(xué)家，因在破譯密碼和人工智能方面的出色工作而聞名。在1952年，他因為同性戀行為而被判處化學(xué)閹割。但是，在他自己的人生舞臺上，他仍然找時間發(fā)表了一篇有遠見的論文。

這篇文章是關(guān)于自然界中規(guī)律重復(fù)斑圖（Pattern）的數(shù)學(xué)解釋，可以用于描述，比如，老虎和斑馬魚的條紋，豹子身上的斑點以及鱷魚牙齒排列的間距等等現(xiàn)象。

題目：

The Chemical Basis of Morphogenesis

地址：

http：//www.jstor.org/stable/92463

圖靈斑圖：圖靈于1952年在他的這篇論文中，創(chuàng)造性地使用反應(yīng)-擴散系統(tǒng)的數(shù)學(xué)模型來描述自然界中的斑圖，比如虎紋，豹斑。這類可以用反應(yīng)-擴散方程描述的斑圖，被后人稱為圖靈斑圖（Turing Pattern）。

反應(yīng)擴散系統(tǒng)：在文中指由兩種元素組成，它們之間具有化學(xué)反應(yīng)，而每一種元素也同時存在隨機擴散的系統(tǒng)，數(shù)學(xué)上通常使用偏微分方程描述。

現(xiàn)在，60多年后的今天，生物學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了圖靈在他的理論論文中提出的斑圖形成（patterning）機制的證據(jù)。這促使他們對這些斑圖的興趣再次興起，并有可能因此揭示一些生物發(fā)育上的問題，比如，基因最終是如何發(fā)揮作用的。

Patterns | wiki

圖靈機制的生物應(yīng)用

“這種結(jié)構(gòu)就在那里，”倫敦國王學(xué)院（King's College）的發(fā)育生物學(xué)家Jeremy Green 說：“我們只需要把化學(xué)知識運用到數(shù)學(xué)中，就可以得到生物學(xué)知識?！?/p>

圖靈想要了解產(chǎn)生自然斑圖的潛在機制，這引導(dǎo)他發(fā)表了1952年的論文。他提出，像斑點這樣的圖案是兩種化學(xué)物質(zhì)相互作用的結(jié)果，這兩種化學(xué)物質(zhì)散布在一個系統(tǒng)中，就像盒子里的氣體原子一樣。

但有一個關(guān)鍵的區(qū)別，這些化學(xué)物質(zhì)不是像氣體一樣均勻地擴散，而是以不同的速率擴散，這被圖靈稱為“形態(tài)發(fā)生素”（morphogens）。一種化學(xué)物質(zhì)充當(dāng)催化劑來表達一個獨特的特性，比如老虎的條紋，而另一個則充當(dāng)抑制劑，周期性地關(guān)閉催化劑的表達。

Turning Model （Reaction-Diffusion Model ）

為了解釋圖靈的想法，牛津大學(xué)數(shù)學(xué)生物學(xué)榮譽教授、普林斯頓大學(xué)應(yīng)用數(shù)學(xué)家 James Murray 設(shè)想了一片布滿蝗蟲的干草。Murray 說，如果這些草在幾個隨機點被點燃，而且沒有濕氣來阻止火勢，火會燒壞整個田地的。

然而，如果這種情況像圖靈機制一樣進行下去，那么不斷蔓延的火焰產(chǎn)生的熱量將導(dǎo)致一些逃亡的蚱蜢出汗，使它們周圍的草受潮，從而在被燒毀的田地中形成周期性未點燃草地。

題目：

Why Are There No 3-Headed Monsters? Mathematical Modeling in Biology

地址：

DOI：10.1090/noti865

這個想法很耐人尋味，但也是推測性的。圖靈在他這篇論文發(fā)表的兩年后去世，這篇文章在相對默默無聞中沉寂了幾十年。 “圖靈實際上并沒有把它應(yīng)用到任何真正的生物學(xué)問題上?！?Murray 說：“而對于尋找分析問題的數(shù)學(xué)家來說，這確實是一個福音?！?/p>

盡管20世紀(jì)70年代涌現(xiàn)了大量的理論工作和計算機建模，成功地實現(xiàn)了利用圖靈機制再現(xiàn)斑點和條紋等圖案。但是，分子生物學(xué)技術(shù)有限，還未達到能夠識別起激活劑和抑制劑作用的特定分子的程度。

Turning Formation

最新的研究認為，圖靈型機制可能是導(dǎo)致小鼠毛囊和鳥類皮膚上羽毛芽之間的間隔，老鼠的腭上形成的脊?fàn)钔蛊鸷屠鲜蟮淖ι系哪_趾形成的原因。

一些生物學(xué)家，對圖靈斑圖是否足以解釋這些周期性模式，仍然持有一種懷疑的態(tài)度， 特別是因為還有其他可行的斑圖理論，包括倫敦大學(xué)學(xué)院名譽發(fā)育生物學(xué)家Lewis Wolpert 提出的模式。

在Wolpert的模型中，細胞根據(jù)每個形態(tài)因子的數(shù)量來闡釋它們在空間中的位置，從而產(chǎn)生條紋、斑點或手指。此外，Wolpert 說，“還沒有人確定在生物發(fā)育中以圖靈機制起作用的分子?！?/p>

探索作用分子

缺乏實驗鑒定一直是圖靈機制倡導(dǎo)者最大的絆腳石，但這種情況已經(jīng)開始改變。

去年，Green 和他的同事們發(fā)現(xiàn)了兩種作為激活劑和抑制劑的化學(xué)物質(zhì)，這兩種化學(xué)物質(zhì)在老鼠胚胎的口腔頂部形成了規(guī)則間隔的脊?fàn)钔黄?。一種名為成纖維細胞生長因子（FGF）的蛋白充當(dāng)激活劑，一種名為 Sonic Hedgehog(Shh) 的基因變體充當(dāng)抑制劑。當(dāng)研究人員增加或減少這些化學(xué)物質(zhì)的活性時，正如圖靈方程所預(yù)測的那樣，脊的形狀會受到影響。

生物學(xué)是混亂和復(fù)雜的，有許多混雜的因素，這使得很難從實驗上論證圖靈機制的結(jié)果。所以 Green 和他的同伴們移走了其中一個脊，從而增加了脊之間的空間。如果沒有圖靈機制，就會形成一個替代脊。相反，研究人員看到額外的脊以分支的形式出現(xiàn)，以填補空間—這是圖靈模型的一個標(biāo)志。

pattern formation | wiki

適用于擁有任何數(shù)量的系統(tǒng)，圖靈機制似乎太過于籠統(tǒng)。

研究人員已經(jīng)在生態(tài)系統(tǒng)中的物種分布中發(fā)現(xiàn)了類似圖靈機制的例子，比如捕食者-食餌模型，在這個模型中，獵物扮演激活劑的角色，尋求繁殖和增加它們的數(shù)量，而捕食者則充當(dāng)抑制劑，以控制種群數(shù)量。

從數(shù)學(xué)上講，神經(jīng)元也可以被描述為激活劑或抑制劑，促進或抑制大腦中其他鄰近神經(jīng)元的觸發(fā)。

“如果你有任何兩個過程（作為激活劑和抑制劑）起作用，你總能從它們中得到周期性的斑圖。”Green 以沙丘上形成的漣漪為例，講到，“很明顯，沙丘上并沒有擴散的'形態(tài)發(fā)生素’在起作用。只是這些過程本身具有這樣的屬性，你可以用一個擴散函數(shù)來表示?！?/p>

圖靈在他最初的論文中也承認了這一點，他寫到，“這個模型將是一種簡化和理想化，因此也是一種偽造?！?/p>

這并不一定意味著模型是錯誤的，但是，要從識別一個似乎遵循圖靈機制的系統(tǒng)行為，轉(zhuǎn)變?yōu)樽R別起激活和抑制作用的特定物理過程，這還是很有挑戰(zhàn)性的。

例如，對斑馬魚條紋的實驗表明，斑馬魚條紋是由圖靈機制產(chǎn)生的，但這種魚沒有分泌擴散到生物體整個系統(tǒng)的化學(xué)物質(zhì)，而是有兩種細胞，它們的作用與激活劑和抑制劑的作用相同。最有可能發(fā)揮激活/抑制作用的分子只能嵌入細胞膜，而不能分泌。因此，要使這種機制起作用，細胞必須相互接觸。

具有黑點與白點的斑馬魚雜交的斑馬魚條紋仍然表現(xiàn)出圖靈斑圖的特征。| Nature

圖靈機制的局限

當(dāng)然，圖靈模型也有缺點：圖靈機制本身不能解釋自然界斑圖的尺度縮放。

雞蛋是一個很好的例子，因為它們可以是大的，小的或介于兩者之間的任何東西，但是不管受精卵的大小如何，如果它孵化，產(chǎn)品將是一個完整的小雞—而一個不是缺少關(guān)鍵部分的產(chǎn)品。Green 說，“圖靈未能回答的問題是：你是如何得到這個縮放過程的?”

在一篇關(guān)于小鼠胚胎爪子數(shù)量形成的新論文中，我們可能會找到答案。

題目：

Thick and thin fingers point out Turing waves

地址：

http：//genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/gb-2013-14-1-101

根據(jù)西班牙坎塔布里亞大學(xué)和西班牙研究理事會的共同作者 Maria A. Ros 的研究，該研究旨在探索多指癥—額外手指的形成機理，例如手上的第六根手指。

手指的形成與條紋的形成相似。 但是，雖然手指以條狀散開，但是如果你愿意伸開手指看看的話，指尖之間的距離---即波長和指關(guān)節(jié)之間的距離是不同的。 手指斑圖是按比例縮放的。 如果這些條紋來自圖靈機制，那么必然的有其他東西影響尺度的縮放。

高冠變色龍 | quantamagazine

有幾個基因與多指癥有關(guān)，最顯著的是一個名為 Gli3 的基因，它受 Shh 的調(diào)控。早期的研究已經(jīng)得出結(jié)論，在小鼠胚胎中缺少 Gli3 和 Shh 會導(dǎo)致一類被稱為 Hox 的基因的增加，而 HOX 基因?qū)τ诎ㄊ种负湍_趾在內(nèi)的身體結(jié)構(gòu)的正常發(fā)育是必不可少的。

小鼠有39個 Hox 基因，分為4個不同的基因簇。Ros 決定檢驗這一假設(shè)，即更多的 Hox 基因通過逐步淘汰變異的 Hox 而導(dǎo)致更多的手指或腳趾。她預(yù)計，隨著更多的 Hox 基因被移除，手指或腳趾的數(shù)量將會減少。

然而，相反的情況發(fā)生了：Hox 基因被刪除的越多，出現(xiàn)額外的手指或腳趾的數(shù)量就越多—在一個病例中數(shù)量多達15個。并且，額外的手指或腳趾更薄且更緊密地結(jié)合在一起；它們分裂成分枝狀—這與 Green 在他的實驗中觀察到的，老鼠嘴里的脊?fàn)钔黄鸬陌邎D是一樣的。

巴塞羅那基因組調(diào)節(jié)中心的系統(tǒng)生物學(xué)家 James Sharpe 和 Ros 的一個共同作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們將手指或腳趾的的厚度和間距作為實驗數(shù)據(jù)，輸入到他的計算機模型中，他可以通過圖靈機制來重現(xiàn)效果。

結(jié)果表明，手指或腳趾的斑圖形成中有兩個過程在起作用：第一個圖靈機制產(chǎn)生了條狀斑圖，第二個調(diào)節(jié)機制通過 Hox 基因來控制縮放。Sharpe 更傾向于把它們視為同一機制的不同方面。

Formation | Corrado Carlevaro

我們最好有這樣的認識：圖靈模型在大生物系統(tǒng)下，與其他因素共同起到了重要的發(fā)育學(xué)作用，而不僅僅是一個獨立的機制。 Green 說，“圖靈過程是理解多種形態(tài)發(fā)生因子如何協(xié)同作用難題中的一塊拼圖?！?/p>

我們已經(jīng)知道基因與其他基因相互作用，并且有無數(shù)的環(huán)境因素來影響表達。

“為了真正理解生物發(fā)育，我們需要知道基因是如何影響物理因素，從而產(chǎn)生可觀察到的斑圖。當(dāng)然，我們還需要知道它們具體是什么生物元素以及它們之間相互作用的方式。”Murray 認為需要強調(diào)，理論建模有其自身的地位?！叭绻覀冋J為只需要遺傳學(xué)就能理解發(fā)育生物學(xué)，那么我們現(xiàn)在可能還不知道如何產(chǎn)生一只雞。”

翻譯：張朔

審校：陳曦

編輯：王怡藺

原文：

https：//www.quantamagazine.org/biologists-home-in-on-turing-patterns-20130325/