宜昌市中心人民醫(yī)院 病理科 王曉璐 原發(fā)性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤并不常見，約占所有乳腺癌的0.5%–1％。1963年，F(xiàn)eyrter和Hartmann根據(jù)2例浸潤性乳腺癌的「類癌樣」生長模式，首次認識到了這種腫瘤。2003年WHO乳腺腫瘤分類將乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）作為單獨的分類。2012年，WHO第四版新增了「具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的癌」的章節(jié)，并將其細分為：（a）高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET），類似于類癌；（b）NEC，低分化/小細胞癌（不含大細胞NEC），其表型特征與原發(fā)性肺小細胞癌相同；（c）具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的浸潤性乳腺癌，包括非特殊類型（NST），黏液癌和實性乳頭狀癌（SPC）。WHO2012的乳腺癌分類與最近WHO胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類相似，通過鏡下形態(tài)、增殖活性和基因改變將其分為分化良好的NET 1級（G1），2級（G2）和3級（G3）以及低分化的NEC 3級（NEC G3），Ki67增殖指數(shù)的范圍分別為小于3％、3-20％和20％。NET G3和NEC G3均顯示Ki67指數(shù)高于20％。 2019年，WHO第五版為了減少目前使用的各種系統(tǒng)之間的不一致性（某些文獻將具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的NST、黏液癌和SPC均列入神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，導(dǎo)致統(tǒng)計時NEN發(fā)病率高達20%），正式采用「神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）」這一術(shù)語，形態(tài)學(xué)和神經(jīng)內(nèi)分泌分化的標(biāo)志物的表達被認為是NEN的關(guān)鍵特征。2019版WHO明確提出當(dāng)神經(jīng)內(nèi)分泌組織學(xué)特征和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物表達不清楚或不統(tǒng)一時，不能將該乳腺腫瘤劃分為NEN，此時應(yīng)診斷為NST。NEN則進一步細分為NET （G1～G3）和NEC（小細胞型或大細胞型）。具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的NST、黏液癌和SPC不應(yīng)該被歸類為NET或NEC，它們雖具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化，但將它們作為一個獨立特征沒有臨床意義。 Vischer和Yasir最近對乳腺NET的特征進行了回顧，他們發(fā)現(xiàn)NEC的分子亞型主要是Luminal A型，即ER、PR陽性和HER2陰性。導(dǎo)管內(nèi)原位癌（DCIS）也可以顯示神經(jīng)內(nèi)分泌分化，需要與實性乳頭狀DCIS和實性乳頭狀癌相鑒別。 日本學(xué)者Osamura等則建議對包括NET和NEC在內(nèi)的乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類如下： 高分化的NET：乳腺的「類癌」應(yīng)視為NET G1或G2或G3； 導(dǎo)管內(nèi)原位癌： （i）命名為實性乳頭狀型NEC-DCIS（G1或G2），其中原位癌顯示神經(jīng)內(nèi)分泌分化； （ii）命名為低分化型的NEC-DCIS（G3），其中原位癌顯示神經(jīng)內(nèi)分泌分化。 非特殊類型（NST）乳腺浸潤性癌，黏液癌和浸潤性實性乳頭狀癌在顯示神經(jīng)內(nèi)分泌分化時，均被分類為乳腺癌，而不是神經(jīng)內(nèi)分泌癌。 分化差的NEC被認為是浸潤性癌的亞型，被視為NEC G3。正確診斷此亞型有利于隨后治療方案的選擇。 相對于DCIS，WHO還提出了一種新的亞型——實性乳頭狀DCIS，但這種亞型獨立存在的意義需要進一步的研究和評估。本文將日本學(xué)者Osamura等人對乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的癌的組織學(xué)與細胞學(xué)形態(tài)學(xué)觀察研究總結(jié)如下： 圖1.手術(shù)切除標(biāo)本，瘤細胞具有嗜酸性顆粒狀胞質(zhì)，圓形至輕度多形性核，呈「類癌樣」巢團排列。 分化良好的NET（「類癌」） 這種罕見的腫瘤類似于胰腺NET G1，G2，核偏心位，呈漿細胞樣或梭形；細胞核非常溫和，多形性或圓形，染色質(zhì)呈顆粒狀，具有顆粒狀胞質(zhì)，幾乎沒有核分裂象，細胞排列呈巢狀和小梁狀，由纖細的血管束將細胞巢分開。Syn和Cga呈陽性，CK7陽性（圖1，2）。 圖2a的免疫組化顯示：Syn；圖2b. C gA；圖2c.ER，圖2d.HER2和圖2e. Ki67。Syn和ER呈彌散陽性，CgA呈局部陽性。HER2為陰性，Ki67估計為<3％（NET G1）。 實性乳頭狀DCIS和實性乳頭狀癌 實性乳頭狀癌（SPC）是一種罕見的乳腺腫瘤，占所有乳腺癌的<1％。它的形態(tài)很獨特，分為DCIS和侵襲性癌。它通常見于老年患者，也可見于四十歲以上婦女。影像學(xué)通常表現(xiàn)為腫塊，并可能有鈣化。腫瘤由大的擴張導(dǎo)管組成，其內(nèi)充滿了小的多邊形梭形細胞（有時為流水狀），細胞核小而深染，細胞核顯示輕度的非典型性，核分裂象少見（圖3）。當(dāng)這些導(dǎo)管周圍出現(xiàn)肌上皮細胞時，病變可與DCIS相混淆，但前者具有更典型的篩狀或乳頭狀結(jié)構(gòu)。當(dāng)擴張的細胞團呈不規(guī)則生長并在增生的間質(zhì)內(nèi)呈現(xiàn)出地圖狀或鋸齒狀結(jié)構(gòu)時，尤其是沒有肌上皮細胞時，病變則被認為是浸潤性SPC（圖3）。有些情況下則很難區(qū)分兩者，此時最好將這種病變視為DCIS。所有病變的實性細胞團中均存在纖細的乳頭狀纖維血管軸心，這些血管周圍的上皮細胞有呈柵欄狀排列的趨勢。有時可以看到印戒樣瘤細胞。免疫組化通常CgA、Syn（圖3），ER和PR陽性表達，而CK5 / 6和HER2呈陰性。浸潤性SPC通常與浸潤性NST或黏液癌相混淆。單純的SPC預(yù)后優(yōu)于其他類型的乳腺癌。 圖3a. 實性乳頭狀DCIS（*處），伴有局灶性浸潤性SPC的手術(shù)切除標(biāo)本：局灶區(qū)域纖維間質(zhì)被SPC累犯（箭頭處）;左上角細胞排列均一，右下角許多短梭形細胞。b.腫瘤細胞的Syn強陽性。 黏液癌 黏液癌可伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化，其可表達CgA和Syn（圖4），這在瘤細胞密度高的病例和低級別的病例中更為常見。這種類型通常與Luminal A分子亞型有關(guān)。 圖4a. 黏液癌的組織病理學(xué)：在黏液背景中，細胞碎片由非典型上皮細胞組成；圖4b. 癌細胞的突觸素強陽性。 伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的非特殊類型浸潤性癌 非特殊類型浸潤性癌有時可表達CgA和Syn。盡管癌細胞可能顯示顆粒狀胞質(zhì)，卻很難通過組織形態(tài)學(xué)來預(yù)測。對于在神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物中陽性著色的細胞，尚未提出具體的百分比來定義該腫瘤實體。目前尚不清楚其發(fā)病率和臨床意義，其分級、分期和治療與非特殊類型浸潤性癌相同。 分化差的NEC 非常類似于肺和胰腺的低分化NEC，擁有「未分化的小細胞」。 乳腺NET和NEC的細胞病理學(xué) NET和NEC的細針穿刺活檢（FNAB）細胞學(xué)文獻報道較少。分化良好的NET類似于「類癌」腫瘤，被視為NET G1或G2。抽吸出來的組織碎片較疏松，排列較規(guī)則，核圓形，斑點狀、偏心位，呈漿細胞樣，具有顆粒狀胞質(zhì)，核染色質(zhì)「椒鹽樣」，核仁不明顯（圖5）。在顆粒狀背景中可以看到單個細胞和游離的細胞核，組織碎片附著在偶見的纖細血管分支上。 圖5a. 乳腺高分化NET：FNAB細胞學(xué)顯示粘附性差、散在分布的細胞，核偏心位，核圓形，染色質(zhì)細膩，呈顆粒狀；圖5b. FNAB細胞學(xué)顯示癌細胞核偏心位，具有顆粒狀染色質(zhì)，胞質(zhì)內(nèi)顆粒樣。 分化差的NEC類似于肺和其他部位的小細胞NEC。而非特殊類型浸潤性癌、黏液癌和實性乳頭狀DCIS或浸潤性SPC，無論其神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物是否表達，其細針穿刺活檢（FNAB）鏡下形態(tài)是一致的。 實性乳頭狀DCIS和浸潤性SPC在細胞學(xué)上擁有相同的形態(tài)。涂片中細胞密度通常很高，有大量散在分布的游離細胞和小的組織碎片，由具有同心圓位或偏心位的細胞質(zhì)以及輕度至中度多形性核的細胞組成（圖6-8）。診斷的線索是偶見的分支狀纖細血管軸心，偶見的「腎小球樣小體」，由類似的薄壁血管圍繞而成，具有圓形的毛細血管袢末端，類似于腎臟FNAB中的完整腎小球（圖9）。 圖6. SPC的FNAB細胞學(xué)。來自一個伴有局灶性浸潤的原位病例：松散的、粘附性差的漿細胞樣瘤細胞，具有小至中等大小的圓形、輕度多形性的非典型核。 圖7a. SPC的FNAB細胞學(xué)：細胞涂片見大量散在分布的細胞，顯示出典型的漿細胞樣腫瘤細胞；注意左側(cè)的毛細血管束；圖7b. 典型的、散在分布的漿細胞樣細胞，核偏心位，胞質(zhì)內(nèi)顆粒樣；核呈斑點狀，「椒鹽狀」外觀，具有輕度多形性。 圖8a. FNAB標(biāo)本制備的細胞塊，與圖7相同病例，扭曲的胖梭形細胞；圖8b. Syn顯示彌漫陽性；圖8c. Ki67：LI<3％；圖8d. 瘤細胞常表達ER。 圖9a，圖9b實性乳頭狀DCIS的「腎小球樣小體」。在巴氏染色（左）和吉姆薩染色（右）中，具有分支的血管軸心在毛細血管袢的末端吻合。背景中可見大量散在分布的單個細胞。 Yamada等總結(jié)了乳腺SPC的細胞學(xué)特征，包括瘤細胞過度增生、粘附性差以及擁擠的組織碎片，大量游離的單個細胞以及雙極裸核細胞缺失。但是導(dǎo)管內(nèi)DCIS和侵襲性SPC在FNAB或空芯針穿刺活檢上無法區(qū)分，需要與影像學(xué)和臨床相關(guān)證據(jù)。如果在FNAB中觀察到「腎小球樣小體」，應(yīng)提示實性乳頭狀DCIS的可能性，根據(jù)IAC乳腺細胞學(xué)橫濱報告系統(tǒng)，應(yīng)該報告「疑為惡性」。浸潤性SPC往往是局限性的，預(yù)后較好。 對于各種類型的乳腺NET和NEC，以及NST乳腺浸潤性癌，其最后的證實均需要通過空芯針活檢或手術(shù)切除標(biāo)本進行診斷。高級別NEC的鑒別診斷包括小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和Merkel細胞癌，以及轉(zhuǎn)移至乳腺和淋巴結(jié)的黑色素瘤。 分化良好的NET，其細胞核溫和，染色質(zhì)呈斑點狀，核仁不明顯，細胞形態(tài)呈漿細胞樣，缺乏肌上皮細胞（雙極裸核細胞），根據(jù)IAC乳腺細胞學(xué)橫濱報告系統(tǒng)，應(yīng)該被歸類為「可疑惡性」，并且注明可能為「類癌」，或NET G1，G2或G3。應(yīng)建議進一步行空芯針活檢。同樣，分化差的NEC被IAC乳腺細胞學(xué)橫濱報告系統(tǒng)歸類為「惡性」，并需要與乳腺、肺或其他部位的轉(zhuǎn)移性腫瘤相鑒別。具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的非特殊類型浸潤性癌和黏液癌被IAC乳腺細胞學(xué)橫濱報告系統(tǒng)歸類為「惡性」，并且神經(jīng)內(nèi)分泌的分化需要免疫組化證實。 實性乳頭狀DCIS可能被誤診為惡性。由于它的細胞密度和分散性，因此不能選擇導(dǎo)管，而可能不能認為是導(dǎo)管內(nèi)，除非識別出獨特的乳頭「腎小球樣」毛細血管結(jié)構(gòu)。排除浸潤性SPC需要切除整個病變。 參考文獻 Robert Y Osamura, Naruaki Matsui, Misa Okubo. Histopathology and Cytopathology of Neuroendocrine Tumors and Carcinomas of the Breast: A Review. Acta Cytol,2019;63(4):340-346. Acta Cytol,2019;63(4):340-346.
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