本文刊于：中華心血管病雜志, 2018,46(2) : 92-95
作者：溫文慧 匡澤民 王綠婭
單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院 北京市心肺血管疾病研究所
心血管病殘余風(fēng)險通常指經(jīng)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的防治措施后已使低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）達(dá)標(biāo)，血壓和血糖得到控制，但心血管病發(fā)病和事件風(fēng)險依然存在，殘余風(fēng)險也不能消除。因此，在控制傳統(tǒng)危險因素的同時,不斷發(fā)現(xiàn)心血管殘余風(fēng)險，積極進(jìn)行干預(yù)和管理,對進(jìn)一步降低動脈粥樣硬化性心血管?。╝rteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）事件意義重大。新近認(rèn)為脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]水平升高不僅是ASCVD獨立的危險因素也是殘余風(fēng)險。本文闡述Lp（a）在ASCVD中的作用、致病機制、殘余風(fēng)險及治療進(jìn)展，旨在為進(jìn)一步降低ASCVD事件提供新的思路。
一、高Lp（a）血癥促進(jìn)動脈粥樣硬化
1．Lp（a）的特殊結(jié)構(gòu)：
Lp（a）是1963年Berg發(fā)現(xiàn)的血漿脂蛋白，其結(jié)構(gòu)特殊低密度脂蛋白（LDL）與載脂蛋白A（Apo A）的復(fù)合物[1]。Lp（a）與纖溶酶原有高度同源性且Lp（a）不含脂質(zhì)結(jié)構(gòu)域或轉(zhuǎn)運脂質(zhì)，親水性強易與損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞賴氨酸結(jié)合，并與纖溶酶原競爭占位，起抗纖溶作用。循環(huán)中Lp（a）水平主要取決于染色體6上LPA位點的拷貝數(shù)變異。Lp（a）水平升高有家族遺傳傾向，可導(dǎo)致年輕且無其他危險因素的個體發(fā)生ASCVD[2]，但其的生理作用至今尚不明確。歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會建議，Lp（a）水平>50 mg/dl為增高[3]。目前我國臨床以血清Lp（a）濃度≥30 mg/dl為升高，蘇州大學(xué)最新研究認(rèn)為Lp（a）>20 mg/dl為增高[4]。早在1993年日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)[5]，Lp（a）≥30 mg/dl會增加動脈硬化風(fēng)險，并提出高Lp（a）血癥這一概念，但并未引起重視。由于以往缺乏標(biāo)準(zhǔn)化檢測方法和有效治療藥物，對Lp（a）基礎(chǔ)和臨床研究較少。隨著科技進(jìn)步，檢測方法得到改進(jìn)并有新的藥物出現(xiàn)，目前對高Lp（a）血癥有了全新的認(rèn)識。
2．高Lp（a）血癥致動脈硬化的機制：
研究報道Lp（a）可通過促進(jìn)血栓、炎癥和抑制纖溶而促進(jìn)動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）形成，在ASCVD中發(fā)揮著重要作用[6]。Lp（a）不僅包含LDL的所有致AS組分，而且包含Apo A；Lp（a）中氧化磷脂可與Apo A共價結(jié)合介導(dǎo)炎癥；此外，Apo A與纖溶酶原高度同源性而競爭占位[7]，使其對纖維蛋白溶酶的活化作用喪失，進(jìn)而抑制纖維蛋白溶解促進(jìn)AS及血栓形成。因此，在相同顆粒數(shù)的情況下，Lp（a）比LDL致AS作用更強。
3．高Lp（a）血癥在ASCVD中的作用：
在大型前瞻性研究中發(fā)現(xiàn),高Lp（a）血癥是冠心病、缺血性卒中和其他AS血栓形成的獨立危險因素。Lp（a）對數(shù)濃度每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差，極端事件風(fēng)險上升3.6倍，ASCVD的風(fēng)險比上升1.2倍[8]。高Lp（a）血癥還與鈣化性主動脈狹窄密切相關(guān)。目前，無論是全基因組關(guān)聯(lián)分析、薈萃分析還是孟德爾隨機遺傳研究，均提示高Lp（a）血癥是冠心病的強預(yù)測因子[9,10,11]，其重要性并不亞于傳統(tǒng)危險因素。在基因相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)2個LPA（rs10455872和rs3798220）與Lp（a）水平和冠狀動脈疾病風(fēng)險增加相關(guān)，也支持高Lp（a）血癥對冠狀動脈疾病中有促進(jìn)作用[11]。孟德爾隨機遺傳研究[12]發(fā)現(xiàn)rs10455872變異不僅與Lp（a）水平升高有關(guān)，并與主動脈瓣狹窄風(fēng)險增加相關(guān)，這一研究不僅將LPA基因的遺傳變異、血漿濃度與心血管病的風(fēng)險三者聯(lián)系起來，并且支持了Lp（a）在主動脈瓣狹窄發(fā)病中的因果作用。
二、高Lp（a）血癥是ASCVD的殘余風(fēng)險
ASCVD的病理基礎(chǔ)是AS，傳統(tǒng)觀點認(rèn)為LDL-C是唯一能獨立致ASCVD的脂蛋白，故降低LDL-C是防治ASCVD的基石[13]。目前降低LDL-C的藥物主要是他汀類藥物，其藥物試驗薈萃分析表明，使用他汀類藥物治療的患者存在相當(dāng)大的'心血管殘余風(fēng)險'[14]。多項研究表明，有些LDL-C<1.8>[7]。認(rèn)為高Lp（a）血癥也是ASCVD的獨立危險因素[15]，與冠狀動脈疾病發(fā)生發(fā)展有關(guān)。
1．高Lp（a）血癥是ASCVD的獨立危險因素：
1項前瞻性流行病學(xué)研究報道，Lp（a）基線水平與ASCVD風(fēng)險呈正相關(guān)[16]。前瞻性研究的薈萃分析報道了4 000例冠心病患者，按基線Lp（a）水平三等分，與Lp（a）水平最低組比較，最高組的冠心病風(fēng)險增加了70%[17]。在冠心病患者中，Lp（a）水平與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，急性心肌梗死組Lp（a）含量最高，不穩(wěn)定性心絞痛、穩(wěn)定性心絞痛組及非冠心病組依次降低；研究還發(fā)現(xiàn)，心肌梗死<><>[18]；提示Lp（a）是早發(fā)冠心病的重要危險因素，且Lp（a）水平越高，發(fā)生冠心病越早。
在LIPID研究中，評估了6年中位隨訪期間Lp（a）濃度與心血管疾病結(jié)局的關(guān)系。基線Lp（a）濃度與總冠心病事件相關(guān)（P0.001），Lp（a）>73 mg/dl的患者患病風(fēng)險最大[19]。認(rèn)為基線Lp（a）水平可獨立于傳統(tǒng)的風(fēng)險因素預(yù)測CAD事件。
JUPITER[15]研究在9 612名多民族參與者隨機給予瑞舒伐他汀20 mg/d或安慰劑，發(fā)現(xiàn)基線Lp（a）濃度與心血管疾病相關(guān)。在2年的隨訪中，主要和擴(kuò)大的心血管事件分別發(fā)生在210和283名白人參與者中。Lp（a）水平每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差，主要和擴(kuò)大心血管事件危險比分別為1.18和1.21。故認(rèn)為Lp（a）水平與心血管疾病殘留余險相關(guān)，并獨立于LDL-C和其他危險因素。
2．評估體系納入Lp（a）有利于精準(zhǔn)評估ASCVD疾病風(fēng)險：
Framingham危險評分來自于Framingham心臟病研究，根據(jù)膽固醇水平和非膽固醇因素計算個體未來10年冠心病發(fā)生概率。布魯內(nèi)克在社區(qū)826名受試者中進(jìn)行了15年的前瞻性隨訪研究，在基于Framingham危險評分和雷諾風(fēng)險評分的基礎(chǔ)上將Lp（a）水平作為危險因素納入之后，發(fā)現(xiàn)39.6%的個體需要重新分組，之前中危組中很多患者應(yīng)進(jìn)入高危組[20]，認(rèn)為Lp（a）水平可改變風(fēng)險程度，對于精準(zhǔn)評估ASCVD疾病風(fēng)險有重要意義。
3．高Lp（a）血癥加重家族性高膽固醇血癥ASCVD風(fēng)險：
家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H）是以血漿LDL-C極度升高為主的遺傳代謝病，過早發(fā)生AS。研究報道，在臨床確診的FH患者中25%合并高Lp（a）血癥，Lp（a）是FH的獨立危險因素。最近阜外醫(yī)院報道[21]，8 050例行冠狀動脈造影的患者，使用荷蘭脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)評分標(biāo)準(zhǔn)診斷臨床FH，發(fā)現(xiàn)具有FH表型患者的Lp（a）水平明顯高于無FH表型的患者，Lp（a）和FH在預(yù)測早發(fā)冠心病和嚴(yán)重程度上發(fā)揮了協(xié)同作用。2016年歐洲血脂管理指南[22]提出，F(xiàn)H患者均應(yīng)檢測Lp（a）水平；對Lp（a）水平升高的FH患者，治療目標(biāo)不僅限于降低LDL-C，并且要降低Lp（a）水平。
三、治療高Lp（a）血癥的藥物
長期以來，認(rèn)為血漿Lp（a）水平主要是由遺傳決定的，并且缺乏有效的治療方法。近期發(fā)現(xiàn)，可采用針對Lp（a）成分來降低其水平。
1．煙酸：
煙酸是B族水溶性維生素，在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為煙酰胺，參與體內(nèi)脂質(zhì)代謝，可降低血漿Lp（a）水平，同時可降低VLDL、LDL和HDL[23]。煙酸有劑量依賴性，服用劑量為1 500~3 000 mg/d，可以降低Lp（a）約26%[24]，且不存在耐藥性，服藥2年依然可起治療作用。煙酸可抑制Apo A基因轉(zhuǎn)錄活性，但機制尚未完全明確。
2．降低Apo B的藥物：
Apo B存在于LDL和Lp（a）的表面，細(xì)胞識別和攝取這類脂蛋白主要通過識別Apo B實現(xiàn)。因此抑制Apo B生成可降低LDL-C和Lp（a）。微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白（microsome triglyceride transfer protein,MTP）缺乏可阻礙Apo B的正常脂質(zhì)化，導(dǎo)致其在細(xì)胞內(nèi)降解。洛美他派是MTP的小分子抑制劑，可促進(jìn)Apo B在細(xì)胞內(nèi)降解，其降低Lp（a）水平25%[25]。反義寡核苷酸是通過序列特異地與靶基因DNA或mRNA結(jié)合而抑制該基因表達(dá),在基因水平調(diào)控的分子藥物。Apo B反義DNA寡核苷酸藥物米泊美生通過與同源Apo B信使核糖核酸結(jié)合形成核糖核酸酶H的底物，核糖核酸酶H會水解RNA的核糖核酸鏈，從而抑制Apo B100的合成?？山档蚅p（a）水平21%~39%[26]。
3．降低Apo A的反寡義核苷酸：
Lp（a）中Apo A的異質(zhì)性決定了Lp（a）血漿濃度的變化，提示可減少Apo A可降低血漿Lp（a）水平。美國Ionis公司研發(fā)的Apo A反義寡核苷酸藥物IONIS-APO（a）-LRx，旨在減少肝臟中Apo A的合成從而降低血漿中的Lp（a）水平，臨床試驗證實其可將Lp（a）水平降低86%[27]，且不影響其他脂蛋白。在3項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中發(fā)現(xiàn)，在IONIS-APO（a）-LRx遞增試驗中，該藥降低Lp（a）有明顯劑量依賴性，在10、20及40 mg/周組，降低Lp（a）水平分別為66%、80%及92%[28]。目前此藥在針對合并心血管疾病或鈣化主動脈瓣狹窄的高Lp（a）血癥患者的臨床試驗也已開展。
4．膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（cholesterol ester transfer protein，CETP）抑制劑：
CETP介導(dǎo)人血漿中不同脂蛋白間的中性脂質(zhì)（膽固醇酯，甘油三酯）和磷脂的相互轉(zhuǎn)移[29]。抑制CETP活性，可降低LDL-C，提高HDL-C，改善冠心病風(fēng)險人群的脂質(zhì)分布。臨床試驗觀察到，服用CETP抑制劑anacetrapib 100 mg/d，不僅可使LDL-C降低40%、甘油三酯降低7%、HDL-C增加38%，同時顯著降低血漿Lp（a）濃度約36%[30]；還可降低雜合子FH患者的Lp（a）水平。但其機制有待進(jìn)一步研究。
5．前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9）抑制劑：
PCSK9單克隆抗體抑制劑，賽諾菲公司研發(fā)的alirocumab和安進(jìn)公司研發(fā)的evolocumab已被批準(zhǔn)用于治療LDL-C升高但不能耐受他汀類藥物的患者。這類藥物在降低LDL-C的同時也能降低血漿Lp（a）高達(dá)30%[31]。細(xì)胞研究顯示，PCSK9能通過促進(jìn)LDL-R內(nèi)化調(diào)節(jié)Lp（a）水平。體內(nèi)代謝示蹤劑研究表明PCSK9抑制劑能抑制Lp（a）合成[32]。純合子FH患者使用PCSK9抑制劑不僅降低LDL-C還可進(jìn)一步降低Lp（a）水平，為延緩冠心病進(jìn)展起到了一定作用。
6．血漿置換術(shù)：
最近1項多中心隊列研究發(fā)現(xiàn)，脂蛋白血漿分離技術(shù)去除Lp（a）每周1~2次，可使Lp（a）下降60%~75%，隨后反彈也可使Lp（a）平均下降25%~40%[33]。長期使用Lp（a）血漿技術(shù)與最大耐受劑量的降脂藥物組合可將Lp（a）濃度降低超過70%，同時也降低了主要心血管病風(fēng)險。
Pro（a）-LiFe研究是一項前瞻性多中心研究，觀察血漿置換對5年以上心血管事件發(fā)生率的影響[34]。在控制其他危險因素后，血漿置換的患者，與Lp（a）相關(guān)的進(jìn)行性冠心病發(fā)生率明顯下降。完成了5年隨訪的患者，血漿置換后每年主要不良心臟事件發(fā)生率較血漿置換前2年明顯降低（P0.000 1）。提示血漿置換可以持續(xù)的影響和預(yù)防Lp（a）患者心血管事件[35]。但因血漿置換價格昂貴以致使用受到局限。
高Lp（a）血癥不僅是ASCVD獨立的危險因素也是殘余風(fēng)險，在疾病風(fēng)險評估中需關(guān)注Lp（a）水平。但目前缺少Lp（a）降低作為其主要終點的試驗，而許多能顯著降低Lp（a）的療法正在臨床試驗階段。期待進(jìn)一步探索Lp（a）致病機制，尋找積極有效的預(yù)防和治療ASCVD的手段。
參考文獻(xiàn)（略）
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