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2013 年 2 月 11 日在線出版的《臨床腫瘤學(xué)雜志》(Journal of Clinical Oncology) 上，美國約翰霍普金斯大學(xué) Julie R. Brahmer 博士發(fā)表了一項(xiàng)述評(píng)文章，對(duì)非小細(xì)胞肺癌免疫治療進(jìn)行了報(bào)道。該文部分摘譯如下。

從歷史角度來看，免疫治療在肺癌方面的成功先例極少。鮮見的成功先例在某種程度上令人得出肺癌無免疫性的觀點(diǎn)。對(duì)于肺癌得以規(guī)避免疫系統(tǒng)，是多種原因造成的，包括分泌免疫抑制細(xì)胞因子、缺乏主要組織相容物抗原的表達(dá)以及下文所述因素。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，多數(shù)晚期患者出現(xiàn)了免疫抑制現(xiàn)象，此類患者群體的外周淋巴及腫瘤淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均出現(xiàn)降低。作為一類淋巴細(xì)胞，調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 (Tregs-CD4⁺) 在腫瘤免疫監(jiān)視的抑制方面發(fā)揮了關(guān)鍵性作用，研究發(fā)現(xiàn)，與其他 T 細(xì)胞亞群相比，肺癌患者外周血液及腫瘤環(huán)境中的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞水平較高。CD4⁺ Tregs 細(xì)胞同樣可對(duì)細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞 (CD8⁺ T 細(xì)胞 ) 具有抑制作用，而后者則具有腫瘤細(xì)胞殺傷、腫瘤免疫監(jiān)視及免疫記憶功能。

細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 -4 (CTLA-4) 抑制性通路可對(duì) T 細(xì)胞的活化具有抑制作用。CTLA-4 為在 T 細(xì)胞活化早期表達(dá)于細(xì)胞表面的一種受體，可與其配體 CD80 或 CD86 進(jìn)行結(jié)合。該抑制性信號(hào)促使 T 細(xì)胞鈍化，從而對(duì)共刺激信號(hào)進(jìn)行平衡。癌細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的另一種方式是，借助于機(jī)體或腫瘤特異機(jī)制，通過適應(yīng)性免疫抵抗，引起腫瘤特異性 T 細(xì)胞失能。癌癥對(duì)抑制性通路，如程序化細(xì)胞死亡分子 -1 (PD-1) 通路的利用即為這類特異機(jī)制的一種。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，肺部腫瘤可在其細(xì)胞表面表達(dá)程序化細(xì)胞死亡分子 -1 配體 (PD-L1)，已知該分子是位于 T 細(xì)胞表面的 PD-1 受體。該通路可導(dǎo)致 T 細(xì)胞下調(diào)及抑制。

盡管過去在肺癌治療方面，免疫治療的療效有限，而且肺癌可借助于多種機(jī)制擊退免疫系統(tǒng)攻擊，但目前臨床 III 期試驗(yàn)已經(jīng)開始對(duì)相關(guān)疫苗進(jìn)行了評(píng)價(jià)，并且在非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 治療方面，檢查點(diǎn)抑制劑具有潛在應(yīng)用前景。目前有兩類針對(duì)于 NSCLC 的疫苗處于評(píng)價(jià)階段，即腫瘤細(xì)胞疫苗及基于抗原的疫苗。疫苗可通過佐劑借助于抗原提呈細(xì)胞增加免疫應(yīng)答。腫瘤疫苗或全細(xì)胞疫苗可通過自體或同種異體腫瘤細(xì)胞制成。此類疫苗的優(yōu)勢是，可將機(jī)體免疫系統(tǒng)與多種腫瘤抗原進(jìn)行接觸。生產(chǎn)過程可能較為繁瑣，尤其對(duì)于自體腫瘤細(xì)胞疫苗的生產(chǎn)。

除此之外，基于抗原的疫苗可將機(jī)體免疫系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞上的特定抗原進(jìn)行接觸?；诳乖囊呙缈赡苄枰獙?duì)人體腫瘤中的特定有效抗原進(jìn)行檢測，因此，可能不適于所有肺癌患者。疫苗的潛在最有效適應(yīng)患者人群為，病情最小的患者人群，如切除術(shù)后的患者、針對(duì)性放化療后的患者或一線聯(lián)合化療后的患者。疫苗有助于免疫系統(tǒng)形成具有長期效應(yīng)的免疫記憶。正在研發(fā)中的腫瘤細(xì)胞疫苗有 Belagenpumatucel-L (Lucanix; NovaRx, 現(xiàn)為臨床 III 期) 正在研發(fā)中的基于抗原疫苗有黑色素瘤相關(guān)抗原 A3 (MAGE-A3，現(xiàn)為臨床 III 期)、BLP-25 脂質(zhì)體疫苗 (Stimuvax; Oncothyreon, 靶點(diǎn)為膜相關(guān)糖蛋白 MUC-1，現(xiàn)為臨床 III 期)、TG4010(靶點(diǎn)為 MUC-1，現(xiàn)為臨床 III 期)、重組人表皮生長因子 (CIMAvax EGF，現(xiàn)為臨床 III 期)。

免疫檢查點(diǎn)通路在調(diào)節(jié) T 細(xì)胞應(yīng)答中發(fā)揮了關(guān)鍵性作用。兩類抑制性通路包括通過 CTLA-4 或 PD-1 的信號(hào)通路。CTLA-4 通路在 T 細(xì)胞早期活化過程中發(fā)揮重要作用。Ipilimumab 為一種針對(duì)于 CTLA-4 的全人源單克隆抗體，該抗體被批準(zhǔn)用于黑色素瘤治療。Ipilimumab 可阻斷 CTLA-4 及其配體 CD80 及 CD86 間的相互作用。阻斷這種相互作用后，可促進(jìn) T 細(xì)胞活化。Ipilimumab 聯(lián)合化療方式治療 NSCLC 患者也初見成效。CTLA-4、 PD-1 及 PD-L1 抑制劑可能對(duì)免疫應(yīng)答進(jìn)行激活。

PD-1 通路也是 T 細(xì)胞活化的一種重要調(diào)節(jié)因子。PD-1 受體可與其配體 (PD-L1/B7-H1) 進(jìn)行結(jié)合，對(duì) T 細(xì)胞進(jìn)行抑制，并下調(diào) T 細(xì)胞應(yīng)答。腫瘤通過在細(xì)胞表面上表達(dá) PD-L1，從而特異性利用該通路。因而腫瘤可直接抑制具有抗腫瘤能力的細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞活性，這就是適應(yīng)性抗性?？赏ㄟ^單克隆抗體阻斷 PD-1 或 PD-L1 對(duì)這種抗性進(jìn)行阻斷，從而增強(qiáng) T 細(xì)胞應(yīng)答。有兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)通過抗體對(duì)這種通路進(jìn)行阻斷，試驗(yàn)中的初步證據(jù)證明了這種阻斷活性，并且也證明了 NSCLC 中的這種通路的重要性。

本綜述對(duì)處于臨床 III 期評(píng)價(jià)階段的疫苗及檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行了關(guān)注，檢查點(diǎn)抑制劑在 NSCLC 免疫治療中得到了令人矚目的初步結(jié)果，盡管目前它們并不是肺癌治療的常規(guī)療法，但可能在未來的肺癌治療中發(fā)揮重要作用。很明顯，對(duì)于篩選出從這兩類免疫治療策略中獲益的患者方面，尚需進(jìn)一步的研究。兩種療法的聯(lián)用，或?yàn)橥瑫r(shí)使用，或?yàn)榇?lián)常規(guī)療法使用，都可能存在治愈早期肺癌的可能，并且 / 或?qū)τ谥T多診斷為轉(zhuǎn)移性肺癌的患者，可能使這種疾病僅僅成為一種慢性疾病。