Beyond PD-L1 Markers for Lung Cancer Immunotherapy
針對(duì)肺癌免疫治療探究PD-L1之外的生物標(biāo)志物
簡(jiǎn)介：
使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行免疫治療已成為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者一線和二線的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。然而，目前還沒(méi)有適合的生物因子可以準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)免疫治療是否對(duì)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者有效。在前瞻性的臨床實(shí)驗(yàn)，腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)水平以及腫瘤突變負(fù)荷被用來(lái)作為患者使用pembrolizumab(帕姆單抗)和atezolizumab(阿特珠單抗)結(jié)合ipilimumab(易普利姆瑪)這兩種免疫治療方法來(lái)治療腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)。然而，并非所有具有這些預(yù)測(cè)因子的患者都能從免疫治療中獲益。預(yù)測(cè)免疫治療有效性的困難主要存在于生物因子的檢測(cè)和對(duì)檢測(cè)結(jié)果的解釋。因此，需要尋找其他的預(yù)測(cè)因素。目前，對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤免疫表型和腸道微生物的識(shí)別研究正在深入進(jìn)行。免疫治療的有效性與腫瘤中炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度、微生物組的多樣性以及腸道中某些細(xì)菌種類(lèi)的出現(xiàn)之間的相關(guān)性已有被相關(guān)提及到。本文的目的是引起人們注意影響NSCLC患者抗PD-L1免疫療法療效的因素。 除了PD-L1，我們還需要其他標(biāo)記，例如TMB（腫瘤突變負(fù)擔(dān)）或微生物，才能更準(zhǔn)確地確定哪些患者將從免疫治療中受益。
1、 免疫治療在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中的應(yīng)用
免疫治療為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者提供更多的治療機(jī)會(huì)。免疫治療的主要原理是阻斷淋巴細(xì)胞上的PD-1(程序性死亡1)和腫瘤細(xì)胞上的PD-L1(程序性死亡配體1)的結(jié)合，或者激活浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞，進(jìn)而激活T細(xì)胞消滅腫瘤。目前，在歐盟和美國(guó)注冊(cè)了四種用于治療非小細(xì)胞肺癌患者的免疫療法。這些免疫療法會(huì)用到以下抗體：Nivolumab (抗PD-1單抗)，Pembrolizumab (抗PD-1單抗)，Atezolizumab (抗PD-L1單抗), Durvalumab(抗PD-L1單抗)。盡管免疫療法在某些患者中可以有效地治療非小細(xì)胞肺癌，并提供持久的緩解，但由于過(guò)度刺激免疫系統(tǒng)，使其對(duì)患者產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。抗PD-1或抗PD-L1單克隆抗體的毒性通常比化學(xué)療法低。然而，它們可以引起輕微或嚴(yán)重的毒性來(lái)影響內(nèi)分泌器官或大腸和支氣管的粘膜。免疫治療的嚴(yán)重副作用包括與免疫相關(guān)的結(jié)腸炎、肝炎、腸道肺炎、甲狀腺炎、垂體炎等。因此根據(jù)通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（CTC），特定階段的毒性需要采取適當(dāng)?shù)某绦?，如果免疫治療產(chǎn)生的毒性大于一定程度，則會(huì)停止免疫治療。此外，免疫療法可能會(huì)在4％至30％的患者中加速腫瘤的進(jìn)展。目前對(duì)于使用免疫治療的腫瘤患者來(lái)說(shuō)，還有很多無(wú)法解釋的現(xiàn)象，例如現(xiàn)有的預(yù)測(cè)因子無(wú)法準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)腫瘤患者是否適合使用免疫療法。在NSCLC患者中使用抗PD-1和抗PD-L1抗體進(jìn)行免疫治療指征和預(yù)測(cè)因素非常多樣。PD-L1和TMB的表達(dá)并不是免疫療法完美的預(yù)測(cè)指標(biāo)。
2、 免疫檢查點(diǎn)理論
目前，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法是癌癥治療的新突破，免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要針對(duì)CTLA-4和PD-1。
2.1 CTLA-4
T淋巴細(xì)胞激活和細(xì)胞應(yīng)答通過(guò)抗原呈遞細(xì)胞（APC）和T細(xì)胞之間的復(fù)雜相互作用而發(fā)生。用T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別MHC（主要組織相容性復(fù)合物）分子上的抗原尚不足以產(chǎn)生免疫應(yīng)答。第二信號(hào)由APC上的B7家族成員提供。T細(xì)胞上的CD28與抗原呈遞細(xì)胞上的B7.1（CD80）或B7.2（CD86）結(jié)合，是T細(xì)胞活化的主要共刺激信號(hào)。CTLA-4（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4）與CD28是同源物質(zhì)，其能與B7.1（CD80）或B7.2（CD86）結(jié)合，但CTLA-4與CD-28作用相反，其傳遞抑制信號(hào)給T細(xì)胞，進(jìn)而減弱T細(xì)胞活化。
2.2 PD-1和PD-L1
PD-1位于T淋巴細(xì)胞，NK細(xì)胞和非刺激性B淋巴細(xì)胞上，即參與特定免疫反應(yīng)的細(xì)胞。樹(shù)突狀細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞在干擾素等因子刺激后可能會(huì)表達(dá)出PD-1。另外，PD-1的表達(dá)還可以通過(guò)其他促炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)細(xì)胞毒性和輔助性T淋巴細(xì)胞中PD-1 mRNA的轉(zhuǎn)錄而得到增強(qiáng)。當(dāng)PD-1和其配體PD-L1相互結(jié)合時(shí)，會(huì)給T細(xì)胞傳遞抑制信號(hào)，抑制T細(xì)胞活化。
PD-L1分子是一種跨膜糖蛋白，主要存在于先天細(xì)胞（巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞）的表面。在健康人群中，這些細(xì)胞可能會(huì)表現(xiàn)出PD-L1分子的負(fù)表達(dá)，而在持續(xù)的慢性炎癥過(guò)程中，這種分子的表達(dá)會(huì)被誘導(dǎo)，這是一種防止T淋巴細(xì)胞過(guò)度活化的機(jī)制(PD-L1與PD-1的相互作用會(huì)抑制PD-1陽(yáng)性細(xì)胞的活性)。
2.3免疫檢查點(diǎn)用于腫瘤治療
然而，PD-L1的表達(dá)也可能存在于腫瘤細(xì)胞中，這一機(jī)制使得腫瘤細(xì)胞能夠從免疫系統(tǒng)中逃逸。如今，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行免疫療法的基本思路是防止PD-1和PD-L1或CTLA-4和B7.1 / B7.2相互作用后導(dǎo)致T細(xì)胞內(nèi)抑制信號(hào)的傳遞。因此，使用阻斷PD-1或PD-L1分子的單克隆抗體治療腫瘤成為科學(xué)家關(guān)注的對(duì)象,原理見(jiàn)（Figure 1）。
3、 免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肺癌治療中的作用目前臨床上非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者主要采取化療的方法進(jìn)行救治，患者在一線治療中達(dá)到了50%的疾病控制，在二線治療中達(dá)到了20-25%，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較短，總體生存期約為12個(gè)月。而免疫檢查點(diǎn)治療可以提高患者的總體生存率。研究表示在二線治療中使用PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑NSCLC患者二線治療中獲得更高的生存率和更好的安全性。在一線治療中，根據(jù)PD-L1的表達(dá)水平制定不同的免疫治療方案，有助于提高患者的生存率。4、 PD-L1作為免疫治療的預(yù)測(cè)因子在前瞻性的臨床實(shí)驗(yàn)，腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)量被認(rèn)為是判斷免疫治療是否有效的預(yù)測(cè)因子。然而，關(guān)于PD-L1在免疫治療中的作用，科學(xué)家還存在分歧。由于不同的PD-L1在腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞表達(dá)的隨機(jī)化的不同，會(huì)對(duì)免疫治療方案產(chǎn)生影響。如，在二線治療中，pembrolizumab用于任何PD-L1表達(dá)的患者，nivolumab和atezolizumab用于腫瘤細(xì)胞上有PD-L1表達(dá)或無(wú)PD-L1表達(dá)的患者。有研究表明，PD-L1表達(dá)作為免疫治療的預(yù)測(cè)因子的臨床試驗(yàn)的不同結(jié)果可能是由于免疫組化(IHC)檢測(cè)和評(píng)估PD-L1表達(dá)的方法存在顯著差異。因此，PD-L1在腫瘤或免疫細(xì)胞上的表達(dá)并不是免疫治療的理想預(yù)測(cè)因子。臨床試驗(yàn)表明，使用抗PD-1或抗PD-L1抗體進(jìn)行二線治療，即使在腫瘤或免疫細(xì)胞上沒(méi)有表達(dá)PD-L1的患者，也可能有效，并且，許多腫瘤或免疫細(xì)胞上表達(dá)PD-L1的患者對(duì)免疫治療缺乏反應(yīng)。因此，有必要尋找新的預(yù)測(cè)因子來(lái)判斷非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者是否適用免疫療法。5、 其它預(yù)測(cè)因子（除PD-L1）高腫瘤突變負(fù)荷被科學(xué)家認(rèn)為很有可能成為免疫治療的重要預(yù)測(cè)因子，并且在已有臨床實(shí)驗(yàn)在進(jìn)行測(cè)試。TMB是對(duì)腫瘤基因組每個(gè)編碼區(qū)域的體細(xì)胞非同義突變總數(shù)的定量測(cè)量。在免疫檢查點(diǎn)抑制(ICI)治療下，TMB可能會(huì)轉(zhuǎn)化為更高的新抗原負(fù)荷和產(chǎn)生更多更有效的抗原，進(jìn)而使得腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞毒性T細(xì)胞發(fā)生相互作用。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)和亞分析解決了TMB在ICIs治療的NSCLC患者中作為預(yù)測(cè)標(biāo)志物的潛在作用的問(wèn)題。在Rizvi等人的一項(xiàng)回顧性研究中，對(duì)34名接受pembrolizumab（派姆單抗）治療的晚期NSCLC患者進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，高TMB（≥178非同義突變de?ned by WES）與更好，更持久的客觀反應(yīng)以及PFS(無(wú)進(jìn)展生存期)獲益有關(guān)。Peters等科學(xué)家研究表明不管PD-L1的表達(dá)水平如何，TMB都能夠成為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制(ICI)治療的預(yù)測(cè)因子，TMB能夠識(shí)別在PD-L1低表達(dá)或陰性表達(dá)亞組中nivolumab + ipilimumab或durvalumab + tremelimumab將受益的患者。然而，TMB有重要的局限性，如測(cè)試的周轉(zhuǎn)時(shí)間長(zhǎng)，需要大量腫瘤細(xì)胞進(jìn)行測(cè)試，不同研究的陽(yáng)性結(jié)果的閾值不清楚，但有限的數(shù)據(jù)證明TMB對(duì)ICI聯(lián)合治療的患者的OS（總生存期）具有預(yù)測(cè)性。雖然，目前TMB和PD-L1是判斷NSCLC患者能否從免疫治療獲益的最可靠生物標(biāo)志物。然而TMB和PD-L1作為預(yù)測(cè)因子，存在診斷問(wèn)題，這可能會(huì)導(dǎo)致無(wú)法準(zhǔn)確判斷患者是否能夠使用免疫治療，進(jìn)而導(dǎo)致較差的臨床效果，因此，需要考慮其它的預(yù)測(cè)因子。與腫瘤免疫細(xì)胞滲透相關(guān)的基因組特征以及免疫原性分析可能對(duì)分析ICI治療后的治療選擇和患者預(yù)后具有潛在作用。在許多臨床試驗(yàn)中，人們不僅要對(duì)癌癥組織進(jìn)行病理和分子診斷，而且要對(duì)負(fù)責(zé)抗腫瘤免疫反應(yīng)的免疫細(xì)胞進(jìn)行分析。評(píng)估免疫系統(tǒng)活動(dòng)參數(shù)的方法既可以預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)程，也可以規(guī)劃有效的免疫治療類(lèi)型，以增加免疫系統(tǒng)功能或調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能。Table2展示應(yīng)納入免疫分析的基本測(cè)試。通過(guò)對(duì)腫瘤組織的免疫學(xué)檢查，可以明確腫瘤的三種基本免疫特性，這三種免疫特性與抗PD-1和抗PD-L1抗體相關(guān)。1）免疫炎癥表型，即所謂的“熱腫瘤”，其特點(diǎn)是存在CD8陽(yáng)性的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞以及CD4陽(yáng)性的記憶和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞。此外，淋巴細(xì)胞滲透常伴有非特異性反應(yīng)細(xì)胞的存在。免疫細(xì)胞在腫瘤組織中產(chǎn)生許多促炎細(xì)胞因子和效應(yīng)細(xì)胞因子的能力也可以通過(guò)mRNA分析來(lái)檢測(cè)。在這類(lèi)腫瘤中觀察到不理想的或衰竭的抗腫瘤免疫，因此治療的目的是增強(qiáng)現(xiàn)有的免疫反應(yīng)。2）免疫排斥表型，其特征是免疫細(xì)胞侵入腫瘤的能力不足。免疫細(xì)胞不會(huì)滲透腫瘤核心，而是保留在基質(zhì)中?？茖W(xué)家認(rèn)為這是由強(qiáng)抑制腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生的吲哚2,3-雙加氧酶(indole 2,3-dioxygenase, IDO)或IL-10等免疫抑制代謝產(chǎn)物引起，進(jìn)而阻斷了免疫細(xì)胞的活性。因此，治療目的是逆轉(zhuǎn)腫瘤的免疫抑制作用，并導(dǎo)致預(yù)先存在的抗腫瘤反應(yīng)滲透到基質(zhì)中。3）免疫沙漠表型，即所謂的“冷腫瘤”，其特征是腫瘤核心或基質(zhì)中缺乏T細(xì)胞。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤或趨化因子不釋放免疫抑制因子。這種表型可能考慮到先前存在的抗腫瘤免疫的缺失。因此，針對(duì)這類(lèi)腫瘤組織的治療目標(biāo)集中于啟動(dòng)新的免疫應(yīng)答。這種三分法在大多數(shù)實(shí)體腫瘤中都可以觀察到，它與癌癥對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的反應(yīng)有關(guān)。最高的免疫反應(yīng)率與腫瘤組織的炎癥表型有關(guān)，但確切的作用機(jī)制更為復(fù)雜。首先，高濃度的促炎性細(xì)胞因子（IFN-γ）刺激PD-L1在腫瘤細(xì)胞以及非淋巴細(xì)胞上的表達(dá)。這增加了對(duì)PD-1陽(yáng)性淋巴細(xì)胞的抑制，成為抗PD-1和抗PD-L1抗體的目標(biāo)。此外，ICI治療后，現(xiàn)有但受阻的免疫反應(yīng)得到加強(qiáng)。相反的情況發(fā)生在“冷腫瘤”中，那里沒(méi)有炎癥細(xì)胞或淋巴細(xì)胞，在這種特殊情況下，使用ICI治療將沒(méi)有一個(gè)合理的解釋。然而，PD-L1表達(dá)與炎癥表型并沒(méi)有嚴(yán)格的相關(guān)性。“冷腫瘤”也可以表達(dá)PD-L1。眾所周知，PD-L1在腫瘤細(xì)胞上的高表達(dá)與抗PD-1或抗PD-L1免疫治療后的重要臨床反應(yīng)有關(guān)。但是證據(jù)表明，某些PD-L1陰性患者也可能對(duì)免疫療法產(chǎn)生反應(yīng)。 在許多動(dòng)物模型的研究中，PD-L1分子的存在不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞有重要意義，更重要的是對(duì)宿主免疫細(xì)胞有重要意義。Tang等發(fā)現(xiàn)，無(wú)論P(yáng)D-L1在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)狀態(tài)如何，抗PD-L1抗體都會(huì)在腫瘤組織中積累。PD-L1具有對(duì)抗原提呈細(xì)胞的負(fù)性調(diào)節(jié)和抑制T細(xì)胞的功能。最后，腫瘤內(nèi)部的PD-L1阻斷不足以激活T細(xì)胞活性，因?yàn)門(mén)細(xì)胞進(jìn)入腫瘤的轉(zhuǎn)運(yùn)受損。Lin H等研究發(fā)現(xiàn)，在PD-L1或PD-1陰性或免疫缺陷小鼠中，即使在PD-L1過(guò)表達(dá)的腫瘤中，PD-L1阻斷也沒(méi)有效果。這些研究結(jié)果表明，PD-L1在宿主免疫細(xì)胞上表達(dá)，而不是在腫瘤細(xì)胞上，在檢查點(diǎn)阻斷治療的療效中起著至關(guān)重要的作用。綜上所述，預(yù)測(cè)治療結(jié)果或明確病人的選擇不僅應(yīng)該基于PD-L1的表達(dá)，還應(yīng)該基于各種炎癥跡象。不同的基因標(biāo)記(腫瘤炎癥標(biāo)記)被用來(lái)解釋癌癥對(duì)ICIs的反應(yīng)或耐藥機(jī)制。似乎一種更簡(jiǎn)單的分析，可以在任何腫瘤科進(jìn)行，所謂的肺免疫預(yù)后指數(shù)(LIPI)。LIPI結(jié)合了治療前產(chǎn)生的外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(dNLR)和乳酸脫氫酶(LDH)水平，Varga等人進(jìn)行了相關(guān)研究。作者認(rèn)為，這種經(jīng)過(guò)精確計(jì)算的免疫治療方法可以將患者分為不同的群體，這些群體將從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中受益。然而，不能排除LIPI主要是一個(gè)預(yù)后因素，而不是一個(gè)預(yù)測(cè)因素。人腸道微生物組在門(mén)分類(lèi)水平上具有相當(dāng)穩(wěn)定的組成。革蘭氏陰性細(xì)菌是人類(lèi)胃腸道（GIT）生理微生物組中數(shù)量最多的細(xì)菌。腸道微生物多樣性高，促進(jìn)巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞分化，促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞活化，上調(diào)PD-1在淋巴細(xì)胞上的表達(dá)。腫瘤患者的微生物組不僅可以在胃腸道（GIT）中檢測(cè)，還可以在腫瘤和鄰近組織中檢測(cè)（Figure2）肺組織微生物組形成一個(gè)獨(dú)特的集群，大部分與腸道、皮膚、陰道或口腔和鼻腔的微生物組分離。變形桿菌門(mén)是在非惡性肺組織手術(shù)切除的NSCLC患者中占主導(dǎo)地位的一門(mén)(60%)。厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)和放線菌門(mén)在非惡性肺組織中占少數(shù)。微生物群落多樣性隨環(huán)境暴露(空氣污染和人口密度)和吸煙強(qiáng)度的增加而增加。非腫瘤肺組織中細(xì)菌種類(lèi)的數(shù)量和多樣性明顯高于腫瘤組織和慢性支氣管炎上皮細(xì)胞。重度吸煙者肺微生物組組成(失調(diào))和上皮細(xì)胞解體的紊亂可能是慢性阻塞性肺疾病和肺疾病炎癥過(guò)程的主要原因。有證據(jù)表明，反復(fù)接觸抗生素和由此導(dǎo)致的失調(diào)也會(huì)增加肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。如今，微生物組已作為致病性（破壞細(xì)菌代謝產(chǎn)物的DNA）或免疫刺激劑在癌癥患者中進(jìn)行了廣泛研究。有機(jī)體免疫力取決于腸道微生物組的組成。似乎癌癥患者的腸道微生物群可以影響患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑免疫治療的反應(yīng)。腸道菌群失調(diào)可能是引起ICIs耐藥的主要原因。已經(jīng)證明，抗生素限制了ICI對(duì)晚期癌癥患者的療效?？股亟档湍c道菌群多樣性，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，影響ICIs的有效性。第一次，在黑色素瘤患者中觀察到腸道微生物組中特定細(xì)菌種類(lèi)的出現(xiàn)與抗CTLA-4或抗PD-1 / PD-L1抗體的功效之間的關(guān)系。Vetizou等人發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)抗生素治療或無(wú)菌處理的小鼠體內(nèi)的腫瘤對(duì)CTLA-4阻斷劑沒(méi)有反應(yīng)。采用脆弱擬桿菌多糖免疫接種克服了上述作用，并對(duì)脆弱擬桿菌特異性T細(xì)胞進(jìn)行了過(guò)繼轉(zhuǎn)導(dǎo)。從人類(lèi)到小鼠的糞便微生物群移植(FMT)證實(shí)，用ipilimumab治療黑色素瘤患者有利于的脆弱型芽孢桿菌的生長(zhǎng)，具有抗癌特性。Botticelli等人研究了用nivolumab治療的NSCLC患者和健康人的腸道微生物組。這項(xiàng)研究表明，腸道微生物組的原始組成可能會(huì)影響對(duì)免疫治療的反應(yīng)，但是免疫治療也會(huì)影響腸道微生物組的組成。PD-L1在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)和TMB是唯一用于非小細(xì)胞肺癌患者接受一線免疫治療的分子預(yù)測(cè)因素。但是，對(duì)于一線化療和免疫療法聯(lián)合治療以及二線抗PD-1或抗PD-L1抗體單一治療的資格鑒定，不需要任何分子預(yù)測(cè)因素。事實(shí)上，在腫瘤細(xì)胞上沒(méi)有PD-L1表達(dá)或TMB較低的患者中，免疫治療的效果是可以觀察到的。此外，有時(shí)即使有治療傾向，ICI治療也沒(méi)有反應(yīng)。PD-L1表達(dá)評(píng)估和TMB檢測(cè)的方法還沒(méi)有明確的定義，因此有必要尋找新的預(yù)測(cè)因素進(jìn)行治療。炎性細(xì)胞的存在會(huì)影響腫瘤的形成和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生促炎性因子的能力，可能會(huì)提高免疫療法的有效性。此外，腫瘤的免疫表型可能表明有必要使用不同的免疫治療方法組合。最后，微生物組的多樣性和某些細(xì)菌種類(lèi)的存在可以提高免疫療法的效力。 患有失調(diào)癥的癌癥患者（例如，經(jīng)過(guò)抗生素治療后）的微生物組重建可能會(huì)使他們對(duì)免疫治療敏感。以上所有這些都說(shuō)明了強(qiáng)大的個(gè)性化診斷和治療方法的必要性，包括對(duì)PD-L1，TMB和微生物組分析的全面評(píng)估。這種方法可對(duì)患者實(shí)施最有效的治療方并且對(duì)患者的副作用相對(duì)較低。
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