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復(fù)宏漢霖抗體藥物研發(fā)布局

2017.09.14

復(fù)宏漢霖為復(fù)星集團(tuán)控股子公司，成立于2009年，致力于抗體類似藥、改良型單抗及創(chuàng)新型單抗藥物的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。復(fù)宏漢霖發(fā)展脈絡(luò)清晰，前期重金投入生物類似藥的研發(fā)，短期內(nèi)建立了較為完善的抗體藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化體系，組建了成熟的研發(fā)團(tuán)隊，隨后跟進(jìn)改良型、創(chuàng)新型抗體的研發(fā)。至今有5個抗體類似藥進(jìn)入臨床研究階段，1個改良型單抗HLX07、1個創(chuàng)新型單抗HLX06新近在美國獲批臨床。研發(fā)效率在行業(yè)內(nèi)首屈一指。

復(fù)宏漢霖堅持高標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)生物類似藥的努力一直頗受稱道。在生物類似藥項(xiàng)目研發(fā)伊始，復(fù)宏漢霖就堅持對標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)，HLX02正在烏克蘭、波蘭和中國開展國際多中心臨床試驗(yàn)，HLX01、HLX02、HLX04今后將在歐盟申報MAA，其中HLX02將在中國和歐盟同步申報新藥銷售許可（NDA和MAA）。

抗體藥物研發(fā)管線

在適應(yīng)癥和靶點(diǎn)布局上，復(fù)宏漢霖的策略非常穩(wěn)健。在研藥物基本圍繞國內(nèi)發(fā)病率較高的癌種（胃癌、肺癌、乳腺癌等）和自身免疫病（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等）進(jìn)行布局。靶點(diǎn)上則以CD20、HER2、TNFα、VEGF等為主，并在此基礎(chǔ)上開發(fā)新型抗體ADC、雙特異性抗體藥物等。同時也努力跟蹤某些明星靶點(diǎn)PD-1/PD-L1等，在適應(yīng)癥選擇上仍將高度重疊。這樣的策略在后期臨床開發(fā)與市場推廣上將形成產(chǎn)品線優(yōu)勢。

在工藝開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化上，復(fù)宏漢霖也給予了相當(dāng)程度的重視，如復(fù)宏漢霖是國內(nèi)少數(shù)同步開發(fā)自己細(xì)胞培養(yǎng)基的藥企之一。這些努力正是圍繞復(fù)宏漢霖的愿景：“專注提供質(zhì)高價優(yōu)的生物藥”，“致力于病患可負(fù)擔(dān)的創(chuàng)新單抗藥”。如在HLX07的工藝中，內(nèi)部培養(yǎng)基達(dá)到了5g/l的表達(dá)量，遠(yuǎn)高于市場上的商品化培養(yǎng)基。

一次性生產(chǎn)工藝

復(fù)宏漢霖是國內(nèi)較早開始使用一次性工藝研發(fā)、生產(chǎn)單抗藥物的藥企之一，前期建有200L中試產(chǎn)品線（包含賽多利斯biostat cultibag STR Plus 200L、Xcellerex XDR 200），后期建有2條2000L一次性反應(yīng)器生產(chǎn)線，2017年7月完成新增4條2000L一次性反應(yīng)器生產(chǎn)線，總計有6條2000L一次性反應(yīng)器生產(chǎn)線，一次性反應(yīng)器生產(chǎn)線規(guī)模為國內(nèi)藥企中最大（除CMO如藥明康德外）。

復(fù)宏漢霖能在短短7年時間內(nèi)完成7個產(chǎn)品、12個適應(yīng)癥的臨床申報和臨床樣品生產(chǎn)，與一次性生產(chǎn)工藝的廣泛應(yīng)用有很大關(guān)系。

創(chuàng)新也需要循序漸進(jìn)

創(chuàng)新并非一朝一夕之功，復(fù)宏漢霖首席科學(xué)官姜偉東曾強(qiáng)調(diào)“國際視野和工匠精神”，提到“已經(jīng)申報的產(chǎn)品在原研藥基礎(chǔ)上做了改進(jìn)，算是小規(guī)模的創(chuàng)新。隨著進(jìn)一步發(fā)展，承擔(dān)風(fēng)險能力的增強(qiáng)，創(chuàng)新的規(guī)模也會隨之增加”。從改良型抗體HLX07到創(chuàng)新型抗體HLX06、HLX08、HLX09、HLX10，以及抗體偶聯(lián)藥物和雙特異性抗體，復(fù)宏漢霖的創(chuàng)新程度逐漸加強(qiáng)，但產(chǎn)品和技術(shù)上有很大的內(nèi)在相關(guān)性。創(chuàng)新并非無中生有，而是在扎實(shí)技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)積累下催生出來的。

HLX05是西妥昔單抗類似藥，和百泰生物的尼妥珠單抗同為EGFR靶點(diǎn)藥物，西妥昔單抗遠(yuǎn)比尼妥珠單抗成功，適應(yīng)癥包括頭頸癌和結(jié)直腸、，尼妥珠單抗目前則只在頭頸癌取得成功。從市場上來說，西妥昔單抗全球銷售額19億美元，遠(yuǎn)超尼妥珠單抗。西妥昔單抗是一種嵌和抗體，且是唯一一個Fab有N-糖基化修飾的抗體，有很強(qiáng)的免疫原性。

復(fù)宏漢霖針對這一問題，開發(fā)了新一代EGFR抗體HLX07。HLX07在西妥昔單抗基礎(chǔ)上對可變區(qū)進(jìn)行人源化，并敲除CDR區(qū)的糖基化位點(diǎn)。經(jīng)分析，HLX07與受體親和力略強(qiáng)于西妥昔單抗，抗腫瘤效果更強(qiáng)、半衰期更長而免疫原性則更弱。

在HLX07基礎(chǔ)上，復(fù)宏漢霖進(jìn)一步開發(fā)了基于HLX07的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。從這里看出，復(fù)宏漢霖的創(chuàng)新具有非常強(qiáng)的連貫性，前期的積累轉(zhuǎn)化為更大的價值。此外，復(fù)宏漢霖也在跟蹤腫瘤免疫的熱點(diǎn)，開發(fā)了PD-1/PD-L1抗體藥物，與眾多藥企同臺競爭。

企業(yè)估值一路高漲

2016年6月，復(fù)宏漢霖完成由華蓋資本領(lǐng)投的1900萬美元融資，企業(yè)估值5億美元。在2017年3月科技部火炬中心聯(lián)合長城企業(yè)戰(zhàn)略研究所發(fā)布的《2016年中國獨(dú)角獸企業(yè)發(fā)展報告》中，復(fù)宏漢霖的估值更是高達(dá)31.8億美元。目前，復(fù)宏漢霖正申請新三板上市，估值和融資規(guī)模尚未披露。

復(fù)宏漢霖的股權(quán)結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定，母公司復(fù)星醫(yī)藥持股比例71%，處于絕對控股地位。研發(fā)團(tuán)隊持股比例約26%，可見核心研發(fā)領(lǐng)導(dǎo)持股比例較高，利于研發(fā)團(tuán)隊保持長期穩(wěn)定。

小編總結(jié)

復(fù)宏漢霖研發(fā)質(zhì)高價優(yōu)的生物類似藥，決心非常明確。一方面，復(fù)宏漢霖研發(fā)高管中不乏出身質(zhì)量分析的科學(xué)家，每年數(shù)千萬元采購原研藥，相似性分析在國內(nèi)藥企中就應(yīng)屬領(lǐng)先者。復(fù)宏漢霖研發(fā)高標(biāo)準(zhǔn)生物類似藥的努力，受到了業(yè)界乃至藥監(jiān)部門的認(rèn)可。十三五重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目中，復(fù)宏漢霖作為組長單位牽頭、領(lǐng)導(dǎo)十三五抗腫瘤生物類似藥重大專項(xiàng)，目標(biāo)是完成四大類抗腫瘤單抗藥物的臨床研究及產(chǎn)業(yè)化，并建立單抗生物類似藥的國家質(zhì)量評價體系和標(biāo)準(zhǔn)。另一方面，復(fù)宏漢霖非常推崇一次性生產(chǎn)工藝，并著力降低生產(chǎn)成本。成立七年申報7個抗體藥物、12個適應(yīng)癥，研發(fā)效率之高，值得稱道。相信憑借復(fù)宏漢霖等一眾藥企的努力，中國人用上負(fù)擔(dān)得起的高質(zhì)量抗體藥物，很快將成為現(xiàn)實(shí)。

推薦一本抗體偶聯(lián)藥物（ADC）專業(yè)書籍《抗體偶聯(lián)藥物》，科學(xué)出版社出版，Laurent Ducy著，中檢院高凱等人譯。

該書目錄如下：

前言
第1章抗體偶聯(lián)藥物研發(fā)進(jìn)展

第2章抗體偶聯(lián)藥物靶標(biāo)選擇：關(guān)鍵因素

第3章抗體偶聯(lián)藥物中抗體的選擇：內(nèi)化和細(xì)胞內(nèi)定位

第4章抗體偶聯(lián)藥物的負(fù)載

第5章抗體偶聯(lián)藥物的連接子技術(shù)

第6章藥物-接頭穩(wěn)定性的體內(nèi)水平檢測

第7章抗體偶聯(lián)藥物的藥代動力學(xué)和ADME表征

第8章生物制藥環(huán)境下細(xì)胞毒性化合物的安全操作

第9章針對腫瘤靶向的細(xì)胞毒性藥物與抗體鉸鏈區(qū)巰基之間基于馬來酰亞胺的
小試、中試規(guī)模偶聯(lián)

第10章通過賴氨酸的偶聯(lián)方法