從1914年奎尼丁成為最早應用的抗心律失常藥物(AAD)到21世紀初決奈達隆等相繼問世，抗心律失常藥物的臨床應用已有近百年的歷史。然而，1991年CAST試驗結果的公布出乎人們的意料，使全世界開始重新認識和評價抗心律失常藥物的致心律失常作用等諸多安全性問題。2004年，AFFIRM研究的亞組分析也提示，心房顫動患者心律控制的獲益，可能被抗心律失常藥物的不良反應所抵消。深入分析后不難發(fā)現(xiàn)，抗心律失常藥物的不良反應往往與藥物劑量、用藥時間和患者的基礎疾病等因素相關，其中一些不良反應是較為特異性的，如胺碘酮的肺毒性和甲狀腺損害。新型抗心律失常藥物決奈達隆雖已經美國食品藥品監(jiān)督管理局獲批，盡管更為安全，但療效卻不如胺碘酮，且增加心房顫動合并心衰患者死亡率和永久性心房顫動的心血管事件，因此未能改變房顫抗心律失常藥物治療的窘境。
所以，了解抗心律失常藥物的不良反應有助于臨床醫(yī)生合理安全用藥，現(xiàn)將常用抗心律失常藥物的不良反應作一總結。利多卡因屬于Ⅰb類抗心律失常藥物，主要用于治療室性心律失常。常見的不良反應：不良反應多發(fā)生于神經系統(tǒng)，如表現(xiàn)為眩暈、感覺異常、意識模糊、譫妄、昏迷、視力模糊、言語不清、定向障礙、癲癇大發(fā)作等。這些不良反應在兒童及老年人中常見，并與劑量和輸液速度有關。利多卡因的代謝產物同樣具有神經毒性作用，對于肝腎功能不全和長時間用藥者，應監(jiān)測血藥濃度，當血藥濃度＞9 mg/L時容易發(fā)生精神癥狀、癲癇和呼吸抑制。心臟方面的毒性有房室傳導阻滯，用藥前已存在束支阻滯和下壁心梗的患者較易發(fā)生。所以，在應用利多卡因時必須監(jiān)測心電圖。少見的不良反應：有過敏、高鐵血紅蛋白血癥、血小板減少性紫癜等。輕微的神經系統(tǒng)不良反應停藥后即可緩解。當出現(xiàn)躁狂或誘發(fā)精神病，應及時請神經科會診，一般給予安定對癥治療可逐漸消退。若發(fā)生較為嚴重的房室傳導阻滯，停藥的同時還需應用阿托品、異丙腎上腺素等，必要時安裝臨時起搏器。美西律也屬于Ⅰb類抗心律失常藥物，其藥理作用及不良反應與利多卡因相似。其他不良反應包括惡心、嘔吐、食欲減退等，皮膚紅斑、血小板減少、肝炎也偶見報道。該藥經腎臟排泄，當腎功能不全或尿液堿性增大時，血藥濃度將增加，發(fā)生不良反應的可能性增大。神經系統(tǒng)和心臟方面的不良反應處理同利多卡因，至于消化系統(tǒng)的不良反應一般停藥后可緩解。普羅帕酮為Ⅰc類抗心律失常藥物，適用于室上性早搏或心動過速。ERAFT試驗表明，普羅帕酮的不良反應與劑量相關，大劑量(850mg/d)組不良反應停藥率為19.1%，高于小劑量(650 mg/d)組的不良反應停藥率(10.8%)。常見的不良反應：胃腸道反應如惡心、嘔吐、味覺異常等，部分患者可出現(xiàn)眩暈、頭痛，因其具有β受體阻滯作用，可引起支氣管痙攣，加重心衰。普羅帕酮抑制肝酶活性，可增加地高辛、茶堿和華法林等藥物的血藥濃度。少見的不良反應：包括肝酶升高、粒細胞減少和抗利尿激素分泌不當綜合征。對于慢性阻塞性肺疾病、哮喘和心衰的患者應避免應用，初始用藥時應3～4 d進行心電圖檢查，以后3～6個月復查1次心電圖。心電圖QRS延長＞20%或Q-T間期明顯延長者，應減量或停藥。對于二度或三度房室傳導阻滯及雙束支傳導阻滯的患者應禁用。普羅帕酮由肝臟代謝，腎臟排泄，首過效應明顯且具有個體差異，對于腎臟功能不全者應減量。胺碘酮是Ⅲ類抗心律失常藥物的代表，在維持竇性心律、預防房顫復發(fā)方面優(yōu)于Ⅰ類抗心律失常藥和索他洛爾，不過其器官毒性作用也最為明顯。有文獻指出，高達80%的患者在服藥期間甚至是停藥后可出現(xiàn)各種程度不一的不良反應。●甲減或甲亢：甲狀腺功能減退(甲減)多發(fā)生于碘攝入充分的地區(qū)，甲狀腺功能亢進(甲亢)多發(fā)生于碘缺乏地區(qū)。胺碘酮導致的甲減可以發(fā)生在正常的甲狀腺，也可以發(fā)生于有潛在異常的甲狀腺。橋本甲狀腺炎是胺碘酮導致甲減最常見的危險因素。胺碘酮導致的甲減，常出現(xiàn)于服用胺碘酮后6～12個月，表現(xiàn)為皮膚干燥、怕冷、注意力不集中，甲狀腺腫在胺碘酮導致的甲減中很少見。胺碘酮導致的甲亢在老年患者中可能沒有明顯癥狀，或僅表現(xiàn)為體重降低及一些非特異性的癥狀。由于胺碘酮有β受體阻滯劑的作用，所以其導致的甲亢患者常沒有心悸癥狀。●肺損害：是胺碘酮導致的嚴重不良反應之一。胺碘酮的肺毒性表現(xiàn)，從輕度亞急性表現(xiàn)到快速進展為致命性的呼吸窘迫綜合征不等。開始常有非特異性癥狀，如咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱、體重減輕等，這些癥狀往往被心臟的癥狀掩蓋，而延誤肺纖維化的診斷，這一延誤有時是致命性的。
胺碘酮的肺臟毒性作用，并不一定是長時間大劑量應用后才出現(xiàn)的。有報道應用胺碘酮48 h后，就有致死性肺纖維化發(fā)生，也有些病例在應用低劑量胺碘酮后很短時間內就發(fā)現(xiàn)肺毒性。①長期應用胺碘酮后，可能會導致皮膚對光線過敏，有些患者皮膚變成藍灰色。②也有報道胺碘酮造成轉氨酶升高、腹水、黃疸和肝硬化。③在應用胺碘酮負荷劑量時，可出現(xiàn)中樞神經系統(tǒng)的癥狀，如震顫、共濟失調、疲倦、失眠、噩夢等。④角膜沉積與胺碘酮治療的時間、劑量有關，幾乎所有長時間應用胺碘酮的患者都有角膜沉積，但不影響視力，停藥后角膜沉積可逐漸消失。少見的不良反應：長期治療后，1%的患者會出現(xiàn)外周神經病變，有可能為感知和運動障礙。甲亢或甲減的處理：胺碘酮誘發(fā)的甲亢，輕者多在減量或停藥后數(shù)月至1年內恢復；重者需要多種抗甲狀腺藥物，甚至需要甲狀腺切除手術。胺碘酮誘發(fā)甲減的患者，停藥后甲狀腺功能仍不能恢復時，應加用甲狀腺素。肺毒性的處理：如用藥期間出現(xiàn)呼吸道癥狀，應引起高度重視。對疑有肺毒性者，即使及時停藥，肺毒性仍可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。早期輕度肺毒性停藥后可逆轉，可采用糖皮質激素治療。其他損害的處理：出現(xiàn)竇性心動過緩伴逸搏心律，二度房室傳導阻滯者，應及時停藥。如情況嚴重或停藥數(shù)天后仍未緩解，則需按具體情況給予相應的處理，同時應注意排除電解質紊亂或合并用藥的不良反應。胺碘酮導致的嚴重緩慢型心律失?；蚣舛伺まD性室速，尤其是伴有血流動力學障礙的患者(無冠心病、心絞痛等使用異丙腎上腺素禁忌證)，異丙腎上腺素應作為一線治療藥物使用。決奈達隆是苯并呋喃的一種衍生物，結構和藥理作用類似于胺碘酮但不含碘，對器官的毒性理論上較胺碘酮低。決奈達隆被批準上市后陸續(xù)出現(xiàn)了一些肝功能衰竭的病例報告，雖然并沒有直接的證據(jù)證明這種不良反應與決奈達隆有關，但是美國和歐洲的藥品管理部門還是建議在接受決奈達隆治療時，應定期復查肝功能。加之一些肺間質纖維化的報道，使得臨床醫(yī)生不得不重審該藥治療時的風險獲益比。根據(jù)目前的報道，決奈達隆導致的一些輕微不良反應通過停藥即可緩解，若出現(xiàn)肝功能損害或是肺部損害則需要立即停藥觀察，必要時需要與?？漆t(yī)生會診處理。總之，抗心律失常藥物的發(fā)展相對遲滯，藥物臨床應用的安全性更是不容忽視，熟知這些常用抗心律失常藥物的不良反應才能及時診治，進而避免給患者的生命健康帶來更大的損害。首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院 馬長生
