12月2日，由國家衛(wèi)生健康委員會能力建設(shè)和繼續(xù)教育中心主辦，中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會心律分會、北京心臟學(xué)會協(xié)辦，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院承辦的'心房顫動綜合管理專項能力培訓(xùn)項目'第13期學(xué)術(shù)活動在北京隆重舉行。在下午的學(xué)術(shù)活動中，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院湯日波教授針對抗心律失常藥物副作用的監(jiān)測與處理，進行了詳細講解。
湯日波教授
一. AADs應(yīng)用現(xiàn)狀
抗心律失常藥物（AADs）主要用于癥狀性治療，改善心動過速或心臟不同步所致心功能惡化，將不可耐受心律失常轉(zhuǎn)化為可耐受心律失常，預(yù)防惡性心律失常，作為 ICD 輔助用藥。AADs的分類及常用藥物如下（表1）。
表1. AADs分類及常用藥物
AADs不良事件非常常見。1991年CAST研究發(fā)現(xiàn)，恩卡尼/氟卡尼增加急性心肌梗死（AMI）后死亡率。CAST研究率先指出AADs的嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性轉(zhuǎn)而成為應(yīng)用AADs的首要關(guān)注點。AMI后應(yīng)用AADs有致死風(fēng)險，Ic類、III類索他洛爾可顯著增加死亡率。
各類AADs目前應(yīng)用現(xiàn)狀如下。Ia類已淡出臨床；Ib類用于室性心律失常的治療；Ic類，普羅帕酮應(yīng)用有了較嚴(yán)格的限制。II類：β受體阻滯劑作為快速心律失常的基本用藥，是唯一公認(rèn)可降低心律失常遠期死亡率的藥物。III類，胺碘酮使用范圍廣。IV類，多數(shù)用于終止陣發(fā)性室上速及房顫心室率控制。
美國AADs處方中，胺碘酮和索他洛爾的處方率合計＞70%。
二.AADs副作用概述
AADs副作用分為心臟毒性（致心律失常、惡化心功能、負(fù)性肌力作用），以及非心臟毒性。部分副作用與藥物濃度無關(guān)，稱特發(fā)性不良反應(yīng)。
促進致心律失常作用的因素
·女性（女性約為男性的2~3倍；睪酮主要調(diào)節(jié)復(fù)極化）；
·低鉀血癥（尤其是血鉀濃度低于3.5 mmol/L）；
·細胞外鉀離子水平迅速升高，低鎂血癥（鎂＜1.5 mg/dL）；
·心動過緩（＜60次/分）；
·近期服用可延長QT間期的藥物進行房顫復(fù)律；
·起搏，心肌缺血，充血性心力衰竭，左心室肥厚；
·洋地黃治療（罕見）；
·靜脈快速注射可延長QT間期的藥物；
·獲得性/先天性QT間期延長；
·亞臨床先天性長QT綜合征（占比＜10%，不完全外顯）；
·離子通道基因多態(tài)性（聯(lián)合延長QT間期的藥物）。
三. 普羅帕酮的副作用及處理
普羅帕酮（Ic類AAD）作用于Nav1.5、RyR2、β受體，達峰時間2~3小時，半衰期3~11小時，部分呈慢代謝，經(jīng)肝臟代謝。
1. 副作用
·心臟毒性：心衰患者低血壓，竇房、房室、室內(nèi)傳導(dǎo)障礙，缺血性心肌病室速；
·心臟外不良反應(yīng)：頭暈，低血壓，胃腸道反應(yīng)（口干、唇舌麻木、惡心、嘔吐），肝功能異常，支氣管痙攣；
·藥物相互作用：增加地高辛、華法林血藥濃度；
·不良反應(yīng)呈劑量依賴性。
2. 處理策略
·嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、禁忌證；
·心衰患者、慢性阻塞性肺疾病、哮喘患者避免使用；
·小劑量起始，逐漸加量；老年人、肝功能異常者，同時服用華法林、地高辛者減量；
·用藥前3天監(jiān)測心電圖，此后每3~6個月監(jiān)測一次；若QRS延長＞25%，新發(fā)傳導(dǎo)阻滯時停藥。
四. 索他洛爾的副作用及處理
索他洛爾（III類AAD），作用于IKr、Ito、IK1、β受體，達峰時間2~3小時，半衰期15~20小時，經(jīng)腎臟代謝。索他洛爾轉(zhuǎn)復(fù)房顫的療效差，預(yù)防復(fù)發(fā)的作用與普羅帕酮相當(dāng)。
1. 副作用
·致心律失常：尖端扭轉(zhuǎn)性室速（TdP），發(fā)生率約1%；多源性室速、室顫，多與劑量大、低鉀、QT間期延長、嚴(yán)重心臟病變有關(guān)；
·藥物相互作用：與Ia、II、III類AAD有協(xié)同作用；
·其他β受體阻滯劑相關(guān)副作用：乏力、頭暈、呼吸困難、胸痛、心悸、衰弱、惡心。
2. 不良反應(yīng)監(jiān)測及預(yù)防
·禁忌證：存在明顯左室肥厚、收縮性心衰、低鉀血癥、哮喘、CrCl＜50 mg/mL、竇性心動過緩、QTc＞450 ms、II度及III度房室傳導(dǎo)阻滯者禁用；
·主要經(jīng)腎臟代謝，致心律失常作用呈劑量依賴性，腎功能不全患者需減量；
·用藥前檢查電解質(zhì)，糾正低鉀、低鎂；
·開始服藥后，監(jiān)測心率、血壓、QT間期；
·服藥期間定期監(jiān)測血鉀、血鎂、腎功能；
·連續(xù)監(jiān)測QT間期3天，QTc＞500 ms停藥；前3天嚴(yán)重不良事件發(fā)生率最高，可在服藥后2~4小時行心電圖。
五. 胺碘酮的副作用及處理
胺碘酮（III類AAD），作用靶點多，口服達峰時間4~7小時，靜脈注射0.5小時達峰，半衰期3~10天，經(jīng)肝臟代謝。研究顯示，預(yù)防外科術(shù)后房顫，與安慰劑相比，胺碘酮組心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、惡心發(fā)生率明顯更高。
胺碘酮經(jīng)CYP450 3A4代謝，與地高辛、華法林、氫氯噻嗪、硝苯地平、氨氯地平、氯吡格雷、阿托伐他汀等心臟科常用藥物聯(lián)用時應(yīng)注意（表2）。
表2. 胺碘酮與其他藥物相互作用
1. 胺碘酮致甲狀腺功能障礙
·發(fā)生率：1%~22%，甲減與甲亢比例為3:1；
·易患人群：年齡＞65歲，服藥＞4個月，甲狀腺疾病個人/家族史；
·癥狀：隱匿，可表現(xiàn)為心臟功能受損及再發(fā)心律不齊；
·機制：分子結(jié)構(gòu)相似，大量碘攝入抑制T3、T4合成釋放；
·藥物相互作用：胺碘酮誘發(fā)的甲亢可以增強華法林抗凝作用。
甲狀腺功能減退的管理流程如下圖所示（圖1）。
圖1. 甲狀腺功能減退的管理流程。
2. 胺碘酮肺毒性
·發(fā)生率：0.5%~17%，近年來明顯減少；
·起病時間：最短1周，多在3~12個月后；
·易患因素：劑量大、時間長、年齡大；
·發(fā)病機制：與磷脂沉著、過敏反應(yīng)相關(guān)；
·臨床表現(xiàn)：起病隱匿，缺乏特異性，有咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難等；
·影像表現(xiàn)：X線胸片或高分辨肺CT顯示局部或彌漫纖維化。
胺碘酮肺毒性的處理原則
·長期口服胺碘酮之前常規(guī)檢查胸片；
·在能夠滿意控制心律失常的前提下，盡可能將胺碘酮的劑量調(diào)至最低；
·用藥期間每半年監(jiān)測胸片/肺CT；
·高度重視用藥期間出現(xiàn)的呼吸道癥狀；
·對疑有肺毒性者，立即停藥；
·糖皮質(zhì)激素治療早期肺毒性可能有效。
3. 胺碘酮的心臟不良反應(yīng)
·心動過緩：1%~3%；
·TdP：＜0.5%，發(fā)生TdP者多存在誘因；
·靜脈應(yīng)用：低血壓和心動過緩；
·臨床表現(xiàn)：心悸、頭暈、黑朦等；
·治療措施：老年人及竇性心率<50次>
4. 胺碘酮對其他器官的毒性作用
·機制：胺碘酮具有高度親脂性，可沉積在肝臟、脂肪組織和細胞膜等；
·皮膚：皮膚藍灰色改變（＜10%），光過敏常見；
·胃腸道：惡心、納差、便秘（30%）；
·中樞神經(jīng)系統(tǒng)：震顫、共濟失調(diào)、疲倦、失眠（3%~30%）；
·周圍神經(jīng)系統(tǒng)：感知和運動障礙；
·肝臟：轉(zhuǎn)氨酶升高常見，肝炎、肝硬化（＜3%）；
·角膜：視神經(jīng)炎（＜1%）；
·靜脈炎：靜脈推注誘發(fā)。
六. 伊布利特的副作用及處理
伊布利特（III類AAD），可阻斷IKr，激活I(lǐng)Na、ICa，分布容積達11 L/kg，半衰期6小時，80%經(jīng)肝臟代謝，20%經(jīng)腎臟代謝，肝臟首過效應(yīng)大，無口服劑型。
伊布利特主要用于新發(fā)房顫、房撲復(fù)律（IA），電復(fù)律輔助用藥（IIa），房顫合并WPW（IC）。研究顯示，其轉(zhuǎn)復(fù)房顫/房撲的成功率高于普羅帕酮。
1. 伊布利特誘發(fā)TdP
·發(fā)生率：4.3%，多為非持續(xù)性；
·發(fā)生時間：多在靜脈給藥后45分鐘，少數(shù)在給藥2小時后；
·發(fā)病機制：延長QT間期，增加跨室壁的復(fù)極離散度；增加2期鈉離子，增強晚鈉電流；輕度增加2期鈣離子內(nèi)流，有利于遲后除極發(fā)生。
2. 伊布利特誘發(fā)TdP的危險因素
·性別：女性發(fā)病率為男性的3倍；
·年齡：心肌離子通道表達改變；
·低鉀血癥：最常見誘因；
·心衰與心肌肥厚：纖維化、瘢痕、復(fù)極重構(gòu)；
·遺傳性LQTS：離子通道??；
·'短長短現(xiàn)象'：頻發(fā)室早、復(fù)極受損；
·多種鉀通道阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用。
3. 伊布利特不良反應(yīng)防治
·防范高危因素：預(yù)防性糾正高危因素；
·嚴(yán)密監(jiān)測：用藥時需心電監(jiān)護，監(jiān)測心率、QT間期、QRS波形態(tài)4小時以上，肝功能異常者延長監(jiān)測時間；
·停藥指征：轉(zhuǎn)復(fù)竇律后立即停藥；QTc間期＞500 ms；QTc間期延長值＞60 ms；出現(xiàn)預(yù)警心電圖表現(xiàn)；
·治療措施：立即停藥，補鉀補鎂，提高心率，及時除顫，并監(jiān)測至不良反應(yīng)消失或QTc間期恢復(fù)基線水平。
七. 決奈達隆的副作用及處理
決奈達?。↖II類AAD）為胺碘酮的改良藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，不含碘；達峰時間3~6小時，半衰期13~19小時，經(jīng)肝臟代謝；有肝臟首過效應(yīng)，口服利用度15%，膳食脂肪增加其利用度；半衰期顯著短于胺碘酮，親脂性也低于胺碘酮。
ANDROMEDA研究顯示，決奈達龍可增加心衰人群死亡率。因決奈達隆增加永久性房顫患者心血管事件，PALLAS試驗被提前終止。此外，與安慰劑相比，決奈達隆還可增加臨床不良事件，如卒中、外周血栓栓塞、MI及心血管病住院。
決奈達隆有肺毒性，可導(dǎo)致閉塞性細支氣管炎；也有一定的肝毒性，有用藥后急性肝功能衰竭的報道。
湯日波教授在報告的最后總結(jié)稱，心律失常藥物治療是心臟科發(fā)展相對滯后的領(lǐng)域，缺少理想的AAD。CAST研究后重視重新評價AADs的安全性，強調(diào)基于患者特征制定AADs治療的個體化方案。對于AADs的不良反應(yīng)，需要特別關(guān)注預(yù)防、監(jiān)測和處理。
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