胺碘酮抗心律失常治療應(yīng)用指南(2008)
胺碘酮是目前最常用的抗心律失常藥物之一。自2004年制定《胺碘酮抗心律失常治療應(yīng)用指南》以來，又有不少新的相關(guān)指南和新的循證依據(jù)公布，且國(guó)內(nèi)應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)也日益豐富，為此必須對(duì)原指南加以修訂，以便與當(dāng)前的共識(shí)相一致。
使用方法與劑量的建議
由于胺碘酮的藥效學(xué)、電藥理學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)有諸多復(fù)雜的特性，針對(duì)不同的心律失常，其用藥途徑、方法和劑量均有不同的要求，國(guó)內(nèi)外都沒有明確地統(tǒng)一過胺碘酮的使用劑量，這是因?yàn)樵撍幍膫€(gè)體反應(yīng)差異很大。年齡(老年用量小)、性別(女性用量小)、體重(體重輕用量小)、疾病(重癥心衰耐量小)、心律失常類型(室上速、房顫用量小)及個(gè)體(相同條件的個(gè)體反應(yīng)不同)均有差異，反映在使用劑量上也有差別。過去曾經(jīng)使用較大口服劑量(維持量400～600 mg/日)，現(xiàn)在多偏向小劑量，以100～3O0 mg/日維持，但在具體患者的治療中仍可調(diào)整。維持治療中沒有特殊的原因不要過于頻繁地調(diào)整劑量，每次調(diào)整需要較長(zhǎng)(甚至達(dá)數(shù)月)的觀察時(shí)間才能確定療效和安全性。靜脈胺碘酮的使用劑量和方法也要因人而異。不同患者的劑量可有很大的差別，應(yīng)根據(jù)心律失常的發(fā)作情況和患者的其他情況進(jìn)行調(diào)節(jié)。靜脈胺碘酮的使用最好不要超過3～4天，應(yīng)特別注意選用大靜脈，最好是中心靜脈給藥。胺碘酮靜脈使用必須給予負(fù)荷量靜脈注射，需要維持時(shí)應(yīng)立刻給予靜滴。單純使用小劑量靜滴不能在短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮作用。
大多數(shù)靜脈應(yīng)用胺碘酮的患者都需要繼以口服治療。目前沒有嚴(yán)格的藥理學(xué)試驗(yàn)指導(dǎo)靜脈與口服的接替方法。原則上靜脈應(yīng)用的時(shí)間越長(zhǎng)，劑量越大，口服的開始劑量越小。鑒于靜脈使用胺碘酮的時(shí)間不宜太長(zhǎng)，可以考慮從靜脈使用的當(dāng)天就開始口服，從常規(guī)負(fù)荷量起始。如果患者的情況不允許(如氣管插管、意識(shí)不清等)，可以延長(zhǎng)靜脈的使用時(shí)間直至具備口服的條件。
以下根據(jù)現(xiàn)有的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料，提出不同的心律失常中胺碘酮口服和靜脈的用法和用量范圍，供臨床應(yīng)用參考。
室顫或無(wú)脈室速的搶救 在心肺復(fù)蘇中，如2～3 次電除顫和血管加壓藥物無(wú)效時(shí)，立即用胺碘酮300 mg(或5 mg/kg)靜脈注射，以5%葡萄糖稀釋，快速推注，然后再次除顫。如仍然無(wú)效，可于10～15分鐘，重復(fù)追加胺碘酮15 mg(或2.5 mg/kg)，用法同前。注意用藥不應(yīng)干擾心肺復(fù)蘇和電除顫。室顫轉(zhuǎn)復(fù)后，胺碘酮可靜滴維持量。在初始6小時(shí)內(nèi)以1 mg/分速度給藥，隨后18小時(shí)以0.5 mg/分速度給藥，第1個(gè)24小時(shí)內(nèi)用藥總量(包括靜脈首次注射、追加用量及維持用藥)一般控制在2.0～2.2 g以內(nèi)。第2個(gè)24小時(shí)及以后的維持量根據(jù)心律失常發(fā)作情況酌情減量。
持續(xù)性室速 對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的持續(xù)性單形、多形性室速和未明確診斷的寬QRS心動(dòng)過速，首劑靜脈用藥150 mg，用5%葡萄糖稀釋后推注10分鐘。首劑用藥10～15分鐘后如仍不見轉(zhuǎn)復(fù)，可重復(fù)追加靜脈150 mg 再負(fù)荷，用法同前。若使用了胺碘酮數(shù)次負(fù)荷后室速未能很快轉(zhuǎn)復(fù)，應(yīng)考慮電復(fù)律。此種持續(xù)室速有反復(fù)發(fā)作的可能，一般需要靜脈維持用藥，方法同前述室顫或無(wú)脈性室速。
惡性室性心律失常的預(yù)防 用于無(wú)可逆原因引起的室顫或室速，在復(fù)律后、β受體阻滯劑無(wú)效的非持續(xù)性室速、置入ICD后均需應(yīng)用胺碘酮預(yù)防復(fù)發(fā)。起始負(fù)荷量800～1 600 mg/日，分次服用，共2～3周，宜在住院期內(nèi)開始應(yīng)用，也可參考房顫的治療用量。維持量一般≤400 mg/日，女性或低體重者可減至200～300 mg/日維持。有惡性室性心律失常病史的患者，口服胺碘酮不應(yīng)過分強(qiáng)調(diào)小劑量。對(duì)已置入ICD 者，合并應(yīng)用小劑量胺碘酮(200 mg/日)可以減少室顫或室速發(fā)作次數(shù)，降低室速的頻率，使發(fā)作時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)變化易于耐受。
房顫的治療與預(yù)防復(fù)發(fā) 胺碘酮用于藥物轉(zhuǎn)復(fù)的口服劑量，住院患者1.2～1.8 g/日分次口服，直至總量達(dá)10 g。靜脈用量5～7 mg/kg靜脈注射30～60分鐘，然后以1.2～1.8 g/日持續(xù)靜滴或分次口服，直至總量達(dá)10 g。
口服預(yù)防陣發(fā)性房顫發(fā)作或進(jìn)行電復(fù)律的藥物準(zhǔn)備，可用較慢的負(fù)荷方法，如600～800 mg/日分次服用，共7天, 400 mg分次服用，共7天，必要時(shí)增加劑量或延長(zhǎng)負(fù)荷時(shí)間。電復(fù)律可在口服1 周左右進(jìn)行?？诜S持量一般為200 mg，可根據(jù)病情減至100 mg/日 或200 mg/日，每周服藥5天。
胺碘酮控制房顫心室率時(shí)的靜脈用量方法與上述相似。
藥物不良反應(yīng)
胺碘酮的藥理學(xué)特征復(fù)雜，作用多樣，故可引起多種不良反應(yīng)(表1)。由于半衰期長(zhǎng)，胺碘酮潛在的器官毒性比半衰期短的藥物更嚴(yán)重，也更難處理。大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)過減量或停藥可以逆轉(zhuǎn)。許多不良反應(yīng)只要予以解釋，解除患者的顧慮，嚴(yán)密隨訪觀察即可。而重要臟器的毒性可能是嚴(yán)重的，需要更積極地處理。
胺碘酮肺毒性的癥狀和體征缺乏特異性，起病隱匿，最短見于用藥后1周，多在連續(xù)應(yīng)用胺碘酮3～12個(gè)月出現(xiàn)。最早表現(xiàn)為咳嗽，但病情發(fā)展時(shí)可出現(xiàn)發(fā)熱和呼吸困難，X 線胸片或高分辨肺CT掃描顯示局部或彌漫纖維化，一氧化碳彌散功能較用藥前降低＞15%，診斷可確定。支氣管鏡檢查有助于除外結(jié)核、腫瘤播散等其他疾病。一旦出現(xiàn)肺部不良反應(yīng)，應(yīng)予停藥，糖皮質(zhì)激素治療胺碘酮的早期肺毒性可能有效。肺毒性的早期表現(xiàn)可以類似于慢性心衰，因此高度警惕這一毒性作用是必要的。未能早期診斷肺毒性反應(yīng)可能導(dǎo)致生命危險(xiǎn)。目前臨床實(shí)踐中主張使用小劑量維持，肺毒性的發(fā)生率大大降低。
消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)，如惡心、食欲下降和便秘很常見，特別是在開始服用負(fù)荷量時(shí)容易出現(xiàn)，減量后服用維持量時(shí)癥狀通?？梢跃徑狻Ｗ顕?yán)重的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)是肝炎和肝硬化。靜脈應(yīng)用發(fā)生肝臟損害較口服多見。如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高達(dá)2倍以上，應(yīng)考慮肝炎的可能。診斷胺碘酮的肝臟毒性時(shí)應(yīng)除外其他原因所致的肝功能異常，如其他藥物、病毒、酒精等。如果確診發(fā)生了胺碘酮肝臟毒性反應(yīng)，應(yīng)該停藥。胺碘酮引起的肝炎可能是致命的。
甲狀腺功能異常較常見。若僅有化驗(yàn)異常，如T4、反T3、促甲狀腺激素(TSH)輕度升高、T3水平輕度降低而無(wú)臨床表現(xiàn)的患者，可加強(qiáng)監(jiān)測(cè)而不需要特殊處理。甲狀腺機(jī)能減退(甲減)的發(fā)生可能比較隱匿，其癥狀和體征易被誤診為其他原因所致，如心動(dòng)過緩常歸因于胺碘酮本身或其他藥物。隨訪中監(jiān)測(cè)TSH很重要，T3降低、TSH升高＞5 μU/ ml , 應(yīng)考慮為甲減；T
皮膚藍(lán)灰色改變是長(zhǎng)期服用胺碘酮的特征，通常在面部和眼睛周圍最明顯。這只表明有藥物的吸收，日曬可使之加重。如有日光過敏，要告訴患者避免日曬，使用防曬用品。
神經(jīng)系統(tǒng)異常有小腦性共濟(jì)失調(diào)、感覺異常(末梢神經(jīng)炎)、睡眠障礙，偶爾有記憶力下降。往往與藥量有關(guān)，減量即可減輕或消除癥狀。
裂隙燈檢查可見角膜沉著，但僅反映藥物吸收。光暈也很常見，一般不影響視力，應(yīng)向患者解釋，使之免除顧慮。最嚴(yán)重但很少見的并發(fā)癥是視神經(jīng)炎，一旦發(fā)生，必須停藥。
心臟的不良反應(yīng)比較少見。服藥期間QT間期均有不同程度的延長(zhǎng)，且可出現(xiàn)T波切跡、振幅下降，一般不是停藥的指征。胺碘酮引起的QT間期延長(zhǎng)是藥物與組織結(jié)合的表現(xiàn)，不屬藥物不良反應(yīng)，單純由胺碘酮引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速不常見。如有扭轉(zhuǎn)型室速發(fā)生，多有誘因，如低血鉀、心動(dòng)過緩或與其他可延長(zhǎng)QT間期的藥物合用等，因此必須注意消除誘因。
心動(dòng)過緩是藥物作用。對(duì)老年人或竇房結(jié)功能低下者，胺碘酮進(jìn)一步抑制竇房結(jié)，竇性心率＜50次／分者，宜減量或暫停用藥。偶爾需要永久心臟起搏。心室收縮功能不受影響。
胺碘酮常用于起搏器以及ICD置入術(shù)后的患者，以幫助控制房性和室性快速心律失常。服用胺碘酮不改變起搏閾值，但可使室速的心率減慢至ICD診斷的頻率閾值以下，并能提高除顫閾值。因此已經(jīng)置入ICD的患者服用胺碘酮時(shí)，完成負(fù)荷量之后應(yīng)進(jìn)行必要的檢測(cè)，明確有無(wú)胺碘酮的不良影響，并及時(shí)調(diào)整ICD的相關(guān)參數(shù)。
靜脈使用胺碘酮的主要不良反應(yīng)是低血壓和心動(dòng)過緩。減慢靜脈推注速度、補(bǔ)充血容量、使用升壓藥或正性肌力藥物可以預(yù)防，必要時(shí)采用臨時(shí)性起搏。少數(shù)患者可出現(xiàn)明顯的肝功能異常，需要停藥并給予保肝治療。靜脈推注可誘發(fā)靜脈炎，因此應(yīng)選用大靜脈，稀釋后緩慢注射。
用藥隨訪
靜脈使用胺碘酮時(shí)，應(yīng)注意觀察療效和可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并做好詳細(xì)的使用記錄，內(nèi)容包括當(dāng)日靜脈劑量、口服劑量、當(dāng)日總劑量、累計(jì)劑量(從使用胺碘酮第1天開始累加的劑量)、血壓、心率、心電圖的重要指標(biāo)(PR、QRS、QT、QTc 間期等)以及一些重要的病情和實(shí)驗(yàn)室檢查資料。定期進(jìn)行各種實(shí)驗(yàn)室檢查，特別注意復(fù)查肝功能。
對(duì)于服用胺碘酮的患者，應(yīng)進(jìn)行合理的長(zhǎng)期隨訪，進(jìn)行效益-風(fēng)險(xiǎn)比的評(píng)價(jià)。注意發(fā)現(xiàn)和預(yù)防嚴(yán)重不良反應(yīng)，出現(xiàn)不良反應(yīng)后要積極處理并加強(qiáng)隨訪。藥物的不良反應(yīng)有一定程度的劑量相關(guān)性，且隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。由于胺碘酮清除很慢，長(zhǎng)期口服胺碘酮后若出現(xiàn)不良反應(yīng)，消失的時(shí)間也比較長(zhǎng)。服藥第1年應(yīng)3 個(gè)月隨訪1次，評(píng)價(jià)心律失常的控制是否穩(wěn)定、有無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生；此后每6個(gè)月就診1次。
經(jīng)治醫(yī)生應(yīng)向患者介紹藥物的作用特點(diǎn)、相互作用、潛在毒性和隨訪計(jì)劃，特別要介紹正確的服藥方法，以使患者更好地配合。隨訪內(nèi)容如下。
觀察病情 有無(wú)乏力、原因不明的咳嗽或呼吸困難、心悸、暈厥、視覺變化、皮膚、體重變化、感覺異?；驘o(wú)力。要詢問用藥后的改變，特別是加用其他抗心律失常藥、華法林、β受體阻滯劑和地高辛?xí)r注意藥物相互作用，見表2。注意是否新置入起搏器、ICD等。
體格檢查 記錄生命體征、皮膚顏色及其變化、脈搏節(jié)律性、甲狀腺有無(wú)腫大、肺啰音、肺動(dòng)脈高壓和左心功能不全的體征、肝臟大小、有無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)(震顫、書寫困難或異常步態(tài))。如有視覺變化，應(yīng)請(qǐng)眼科醫(yī)生進(jìn)行包括裂隙燈在內(nèi)的全面檢查。
常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查 用藥前要進(jìn)行基線檢查，并在以后的隨訪中定期復(fù)查。基本的實(shí)驗(yàn)室檢查包括血清電解質(zhì)、肝功能、甲狀腺功能，必要時(shí)加肺功能檢查。隨訪內(nèi)容應(yīng)包括心電圖，至少每半年攝1次X 線胸片、查1 次甲狀腺功能和肝功能。
非常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查 如果出現(xiàn)提示某器官系統(tǒng)毒性作用的癥狀，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查。發(fā)生新的心律失常時(shí)，進(jìn)行遠(yuǎn)程心電圖或Holter監(jiān)測(cè)。如果臨床情況有變化，需測(cè)試ICD或起搏器的閾值有無(wú)變化。服用胺碘酮的患者出現(xiàn)如腹瀉、嘔吐、大量利尿、飲食減少等情況，應(yīng)及時(shí)檢查電解質(zhì)，以免發(fā)生低血鉀促發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速。
轉(zhuǎn)診給?？漆t(yī)生 在心律失常得以穩(wěn)定控制之前，可能需要專科醫(yī)生進(jìn)行監(jiān)護(hù)和電生理檢查、行消融治療、置入ICD或起搏器、進(jìn)行程控等。如果經(jīng)治醫(yī)生掌握胺碘酮的用量、不良反應(yīng)和隨訪的專門知識(shí)，并不一定需要心律失常?？漆t(yī)生隨訪。隨訪中將患者轉(zhuǎn)診給心律失常?？漆t(yī)生的主要的指征是心律失常惡化，其次是出現(xiàn)胺碘酮的毒性作用、需要調(diào)整劑量或停藥。
結(jié) 語(yǔ)
胺碘酮是目前應(yīng)用最廣泛的一個(gè)抗心律失常藥物，它屬Ⅲ類作用為主的多通道阻滯劑，能終止各種室上性和室性快速心律失常，無(wú)論對(duì)自律性增加、觸發(fā)活性或折返激動(dòng)都有效。因其促心律失常作用小、不影響室內(nèi)傳導(dǎo)、無(wú)負(fù)性肌力反應(yīng)、不增加起搏閾值、有良好的抗顫作用，所以主要用于各種器質(zhì)性心臟病、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心肌肥厚、左室功能不全、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯中抗快速的心律失常。胺碘酮可作為有癥狀性房顫伴左室功能不全或慢性心衰的一線治療，可用于導(dǎo)致心臟驟停的惡性心律失常及血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的室速，此外也可作為ICD 的輔助用藥，減少放電次數(shù)。心臟外科圍手術(shù)期可預(yù)防性應(yīng)用胺碘酮。胺碘酮合用β受體阻滯劑可控制電風(fēng)暴。
胺碘酮是呋喃類結(jié)構(gòu)含碘化合物，因此慢性應(yīng)用可誘發(fā)甲減或甲亢，也能引起肺纖維化等心外不良反應(yīng)，因此應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，并在應(yīng)用中加強(qiáng)隨訪。急性靜脈應(yīng)用中可出現(xiàn)低血壓、心動(dòng)過緩、靜脈炎，因此需有心電和血壓監(jiān)護(hù)，并選用大靜滴。
胺碘酮治療反應(yīng)個(gè)體差異甚大。本指南的編寫根據(jù)國(guó)內(nèi)外有關(guān)臨床應(yīng)用指南、循證資料、臨床報(bào)告和薈萃分析，提出了不同心律失常中應(yīng)如何使用胺碘酮。在臨床實(shí)踐中提倡既有證可循，又個(gè)體化地治療患者。
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