一、華法林的監(jiān)測
外源性凝血系統(tǒng)的啟動是損傷釋放的組織因子（因子III）與因子VII結(jié)合成復合物，然后激活因子X，活化的因子X（因子Xa）激活凝血酶原（因子II）變成凝血酶（因子IIa）。華法林主要影響外源性凝血系統(tǒng)，因此口服華法林后主要通過監(jiān)測凝血酶原時間（PT）來反映抗凝的效果和調(diào)整劑量。
PT檢測是在體外將類似組織因子的試劑（包括Ca2 離子）加入到血漿中（不含組織因子和Ca2 ），啟動外源性凝血系統(tǒng)，觀察血漿凝固的時間，此時間（PT）代表的是血漿外源性凝血系統(tǒng)的活性。
由于PT檢測過程中使用的試劑的促凝活性不同，因此同一份血漿使用不同試劑檢測，得出的PT值不同，無法進行比較。臨床使用標準化了的PT，即國際標準化比值(INR)來調(diào)整華法林的用藥劑量。INR=PTRISI，其中ISI為國際敏感指數(shù)，代表凝血活酶（試劑）的促凝活性（敏感性）；PTR為受試者PT與平均正常血漿PT的比值。
采用標準化了的PT（INR）來反映抗凝的效果，使得同一份血漿使用不同敏感性試劑檢測得出的結(jié)果相同，臨床便于比較。但每一批試劑必須標出它的ISI，這樣才可以據(jù)此計算出INR。
高敏感試劑的ISI接近1，PTR大致相當于INR；使用低敏感試劑測定結(jié)果輕微的誤差就可能使得計算結(jié)果變化很大，因此，臨床推薦使用高敏感、ISI接近1的試劑。College of American Pathologists推薦INR測定中至少使用中度敏感（ISI＜1.7）的凝血活酶試劑，并且ISI需要經(jīng)過當?shù)貙嶒炇覂x器校正（local ISI）。
平均正常血漿PT的測定非常重要，一旦存在誤差必然影響到INR結(jié)果，尤其當使用不太敏感的試劑時。平均正常血漿PT應(yīng)使用同一批試劑在同一臺儀器上測定。血漿抗凝劑枸櫞酸的含量也影響INR測定結(jié)果，血漿枸櫞酸含量越高INR就越高。使用3.2％濃度的枸櫞酸和盡量將試管充滿，以減少對INR的影響。
INR不但用來監(jiān)測華法林用藥，有報道顯示，INR還能很好地反映肝病患者凝血功能損害的情況。
二、華法林的用藥和劑量調(diào)整
中國人華法林的初始劑量建議為3mg，目標INR依病情而定，一般為2.0~3.0；大于75歲的老年人和出血的高?；颊?，初始劑量應(yīng)從2mg開始，每天一次口服，目標INR可以調(diào)低至1.6~2.5。
不推薦使用初始沖擊量，否則可能使蛋白C活性下降，造成一過性高凝狀態(tài)，甚至導致血栓合并癥。
應(yīng)了解病人的年齡，身體狀況，患病史，治療和用藥史，生活習慣，尤其是否有血液病和出血病史。華法林的應(yīng)用應(yīng)該嚴格掌握適應(yīng)癥，多數(shù)情況應(yīng)停用阿司匹林。華法林應(yīng)用得當雖然也很安全，但在醫(yī)生沒有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具備監(jiān)測條件的地方不要用華法林抗凝。變通的辦法是固定小劑量不監(jiān)測使用華法林，但試驗證明這種方法效果不好，也不是絕對安全。
對于住院患者，第1和第2次服用后沒有必要查INR，第3次服藥后開始每日測定INR，如果連續(xù)2日INR在治療范圍（TTR），改為每周2次，1周后如果INR穩(wěn)定，即可過渡到每4周1次。開始每日測定INR的目的是及時調(diào)整劑量，盡快使INR達到治療范圍。
對于門診患者，用藥前常規(guī)測定INR，第3天也必須測定INR，如果此時INR在1.5以下，應(yīng)該增加0.5mg/d；如果INR在1.5以上，可以暫時不增加劑量，等待7天后INR測定的結(jié)果；如果INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大，可以增加1mg/d。我們的觀察證明，起始劑量2mg過小，會增加達標需要的時間和增加測定INR的次數(shù)。根據(jù)INR值確定下次服用的華法令劑量，第1周至少查3次INR，1周后改為每周1次，直到第4周。INR達到目標值并穩(wěn)定后（連續(xù)兩次在治療的目標范圍），每4周查1次INR。
增加監(jiān)測次數(shù)或者配合床旁（POCT）儀器患者自測（PST）INR，可能會增加INR在目標范圍的百分比；如果INR不穩(wěn)定應(yīng)增加監(jiān)測的次數(shù)，同時尋找原因。
如遇INR過高或過低，或由于某種原因改變了華法令的劑量，應(yīng)根據(jù)INR值和劑量調(diào)整情況確定下次觀察INR的時間。劑量調(diào)整應(yīng)依據(jù)INR值，每次增減的量為0.5~1mg/d。每次調(diào)整劑量之前，應(yīng)仔細尋找INR發(fā)生變化的原因，并且應(yīng)該參考先前一段時間測定的INR數(shù)值。如果以往INR一直很穩(wěn)定，偶爾出現(xiàn)INR增高的情況，只要INR不超過3.5~4.0，可以暫時不調(diào)整劑量，3~7天再查INR。INR測定也不宜過勤。
許多因素，包括旅行、膳食、環(huán)境、身體狀況、患其他疾病和用藥，都會使INR發(fā)生變化。當有影響用藥反應(yīng)的因素存在時，如感冒病人服用阿司匹林，因故停用藥物或者服藥不規(guī)則時，應(yīng)額外多做幾次INR，以便及時調(diào)整藥物劑量，維持INR在治療的目標范圍以內(nèi)。老年人患病和同時用藥的情況較多，出血的風險也大，可適當增加監(jiān)測的密度。
三、關(guān)于華發(fā)林應(yīng)用的初始劑量
服用華法林后，PT變化常出現(xiàn)用藥最初的2~3天以內(nèi)，此時主要反映的是凝血因子VIIa的下降；而真正的抗栓效果依賴于因子IIa的下降，一般在之后數(shù)日內(nèi)出現(xiàn)。如果需要快速抗栓，則應(yīng)同時應(yīng)用肝素（低分子肝素），直到INR連續(xù)2日在治療范圍，停用肝素，繼續(xù)使用華法林。
初始用藥不推薦大劑量，因為蛋白C半衰期短，大劑量會過多過快消耗蛋白C，而因子II由于半衰期很長，加大華法林劑量也不能迅速下降，這樣反而會導致早期一過性的高凝狀態(tài)，甚至形成血栓帶來風險，尤其在蛋白C水平較低的患者更是如此。Harrison等和Crowther等發(fā)現(xiàn)，住院患者華法林初始平均劑量5mg/日常在4或者5天INR達到2.0，與10mg/日的初始劑量比較過度抗凝的情況明顯減少。然而Kovacs等發(fā)現(xiàn)，因DVT住院患者最初兩天使用10mg華法林與5mg比較，能夠更快地達到INR的治療水平（提前1.4天），而過度抗凝的情況不增加。基于以上，ACCP 2004年推薦多數(shù)患者在最初的1或者2天初始劑量5~10mg/日，以后根據(jù)INR的反應(yīng)來調(diào)整(Grade 2B)，但在＞60歲的老年人，隨年齡華發(fā)林的清除減低，初始劑量應(yīng)5mg。
我國的情況與國外有所不同，西方人群維持INR在2.0~3.0之間的平均華法林劑量約為5mg左右，而我國平均劑量3mg多些，依此類推，我國推薦的華法林初始劑量應(yīng)為3mg/日。國內(nèi)也有人嘗試增加初始劑量至5mg/日，發(fā)現(xiàn)能夠加快達標的速度，但還需要進一步證實其安全性。另外，初始較大的起始劑量也必須是在住院的患者實施，因為在病房可以連續(xù)方便地監(jiān)測和調(diào)整華法林的劑量，門診患者不可嘗試大的起始劑量。在沒有充分依據(jù)和很好經(jīng)驗的情況下，目前不建議較大的初始劑量。對于年齡超過75歲，患肝臟疾病，營養(yǎng)障礙，心衰或者出血的高?；颊撸€應(yīng)減小初始劑量至2~2.5mg/日。
如果不需要急性抗栓，如在慢性非瓣膜病房顫患者，不需要同時應(yīng)用肝素或者低分子肝素，也沒有必要住院，門診用藥和監(jiān)測就可以了。如果可疑蛋白C缺乏，則應(yīng)在抗凝之初常規(guī)同時應(yīng)用肝素，以避免可能的高凝狀態(tài)帶來的危害。
四、華法林的劑量范圍
華法林抗凝有效同時安全的INR治療窗比較窄。房顫抗栓治療研究發(fā)現(xiàn)，INR小于2.0，腦卒中明顯增加；如INR小于1.5，則華法令幾乎無效。多數(shù)情況下華法林不與其他抗栓藥物合用，抗凝強度維持目標INR于2.5（范圍2.0-3.0）。如INR大于3.0，出血事件增加，大于5.0出血事件急劇增加。
ACCP推薦非瓣膜病性房顫預防發(fā)生血栓栓塞，靜脈血栓栓塞的預防和治療，生物瓣換瓣，主動脈機械瓣換瓣，目標INR為2.5，范圍2.0~3.0。對于二尖瓣部位的機械瓣，ACCP推薦維持INR 2.5~3.5，如合并房顫或者仍然發(fā)生血栓栓塞者，還要加用阿司匹林。
固定小劑量華法林（1mg/日）單用或者與阿司匹林合用預防房顫發(fā)生腦卒中無效。對于急性心肌梗死患者，如為外周動脈或靜脈血栓栓塞的高危病人，如前壁心肌梗死、嚴重左室功能不全、充血性心力衰竭、周圍動脈或肺動脈血栓栓塞病史、二維超聲發(fā)現(xiàn)心室內(nèi)附壁血栓和房顫患者，建議采用華法林預防靜脈血栓栓塞，目標INR為2.5（2.0~3.0）。對于急性冠狀動脈綜合征預防再發(fā)生心血管事件（二級預防），兩項隨機試驗研究顯示高強度華法林（INR 3.0~4.0）比阿司匹林更有效，至少與中等強度華法林（INR 2.0~2.5）加阿司匹林一樣有效和安全，而低強度華法林（INR 1.5~2.5）與阿司匹林合用并不比單用阿司匹林更好。在高危男性（一級預防），低強度華法林（INR 1.3~1.8）單用或與阿司匹林合用能有效預防發(fā)生心肌梗死。
對于DVT的一級預防，固定小劑量的華法林（1mg/日）對于中高?；颊邿o效；低?；颊呷珙A防留置導管血栓形成，固定小劑量華發(fā)林的效果有爭議或者不肯定。對于DVT的二級預防，近來有研究顯示，常規(guī)抗凝（INR2.0~3.0）6個月以后接著使用較低劑量（目標INR 1.5~2.0）的華法林，與安慰劑比較對于DVT的長期預防有效。但另外一項研究顯示，INR1.5~2.0對于DVT的二級預防效果不如INR 2.0~3.0。
維持同樣INR水平需要的平均華法林劑量在中國人和西方白種人有差別。白種人平均維持劑量約為5mg/日左右，推薦的起始劑量為平均維持劑量，即5mg/日；我們的研究發(fā)現(xiàn)，中國人群華法林抗栓維持INR 2.0~3.0的平均維持劑量為3.45mg/日，中國人推薦的起始劑量3mg/日。對于中國人瓣膜病換瓣術(shù)后和非瓣膜病性房顫合適的INR范圍一直存在爭論，爭論的主要原因在于缺乏可靠的隨機對照研究結(jié)果。我們的在700余例口服華法林，平均隨訪3年多的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，維持INR在2.0~3.0對于中國人安全性完全可以接受。至于中國人群是否較低的INR水平就能有效預防血栓栓塞需要進一步的研究或者需要等待大規(guī)模隨機試驗的結(jié)果。
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