編輯：Zoe
來源：醫(yī)學(xué)界心血管頻道
2015年4月9日，醫(yī)學(xué)界心血管頻道請來了北京大學(xué)人民醫(yī)院許俊堂教授為我們講解了《華法林的臨床應(yīng)用》，為我們深度剖析華法林臨床應(yīng)用需要關(guān)注的一些問題。
華法林的代謝與藥物相互作用
華法林口服生物利用度好，口服90分鐘后血濃度達(dá)到高峰消旋體的華法林半衰期36~42小時(shí)，在血漿中主要與白蛋白（100%）結(jié)合胎兒血藥濃度接近母體值，但人乳汁中未發(fā)現(xiàn)有華法林存在。因此孕婦若口服華法林，胎兒血液中華法林濃度跟母體接近，這一點(diǎn)在抗凝的過程中，對于孕婦要充分考慮。但人的乳汁中沒有發(fā)現(xiàn)華法林的存在，因此哺乳期的婦女口服華法林，對新生兒無影響。
華法林幾乎完全通過肝臟代謝清除，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用。主要通過腎臟排泄，很少進(jìn)入膽汁，只有極少量華法林以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法林的劑量。老年人對異構(gòu)體R的清除略低于年青人，而異構(gòu)體S的清除不受年齡影響。大于60歲的老年人對華法林的抗凝反應(yīng)比PT/INR顯示的要強(qiáng)，適當(dāng)減量可產(chǎn)生一樣的抗凝效果。
影響華法林劑量反應(yīng)關(guān)系的因素主要包括華法林的吸收、蛋白結(jié)合和代謝；維生素K的攝入、吸收與轉(zhuǎn)化以及凝血因子的合成與清除。
廣譜抗生素抑制腸道菌群，使體內(nèi)維生素K含量下降，增強(qiáng)口服抗凝藥物的療效。抗血小板藥物可與口服抗凝藥物有協(xié)同作用，出血副作用增加。水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁尿、奎尼丁等可因置換血漿蛋白，使血漿華法林的濃度增高，作用增強(qiáng)。水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝臟藥酶減少華法林的肝臟代謝，使口服抗凝藥物的作用增強(qiáng)；巴比妥類、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平等因誘導(dǎo)肝藥酶，增加華法林的代謝，使其作用減弱；口服避孕藥物有可能增加凝血活性，使華法林的作用減弱。
華法林用藥前準(zhǔn)備
應(yīng)用華法林前應(yīng)了解病人的年齡，身體狀況及認(rèn)知功能，患病史，治療和用藥史，生活習(xí)慣，尤其是否有近期外傷/手術(shù)史、血液病和出血病史。在醫(yī)生沒有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具備監(jiān)測條件的地方不要用華法林抗凝。另外此前還需進(jìn)行生化、DIC全套、血尿便常規(guī)等必要的相關(guān)檢查。
華法林應(yīng)用還應(yīng)該嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，多數(shù)情況應(yīng)停用阿司匹林。其適應(yīng)癥包括瓣膜病及換瓣術(shù)后預(yù)防外周動脈栓塞、非瓣膜病性房顫發(fā)生腦卒中的一級和二級預(yù)防、靜脈血栓栓塞的初始治療（與肝素類藥物合用）和二級預(yù)防、靜脈血栓栓塞的一級預(yù)防、冠心病的二級預(yù)防、某些外周動脈疾病、房顫復(fù)律和射頻消融術(shù)前后。
INR的監(jiān)測及相關(guān)緊急處理
應(yīng)用華法林首先要關(guān)注的便是INR的監(jiān)測。首先，用藥前常規(guī)測定INR，用藥前2日沒必要測定INR，第三天（用藥3次后）必須測定INR，根據(jù)INR值確定下次服用的華法林劑量，第一周至少查2次INR；第三天測定INR在1.5以下，應(yīng)增加劑量，INR在1.5~2.0之間，劑量不變，如果超過2.0，應(yīng)適當(dāng)降低劑量；如果3天后INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大，可以增加1mg/d左右；達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定后（連續(xù)兩次INR測定在2.0~3.0之間），每1~2w查一次；一個月后，逐漸過渡到每4~5周測定一次。住院患者在初始用藥的4~7天可以每日測定INR，以便及時(shí)調(diào)整劑量和盡早使得INR達(dá)標(biāo)。
如果INR升高不超過5.0甚至9.0，并且沒有嚴(yán)重出血或者出血的高危因素，一般不需要口服維生素K1，停藥1~3次，每日監(jiān)測INR，INR回落到2.0~3.0后減量繼續(xù)服用，如果INR過高或者存在嚴(yán)重有意義的出血或者需要緊急逆轉(zhuǎn)，應(yīng)根據(jù)情況使用VK1，甚至冰凍血漿、凝血酶原酶復(fù)合物濃縮物、重組VII因子，并根據(jù)情況采用其他止血措施。
急性抗栓時(shí)使用華法林，抗凝作用（INR升高）一般發(fā)生在給藥后的24h以內(nèi)，但抗凝作用的峰值可能延長至72~96h（3~4d），有效抗栓可能需要6~7天，因此華法林不宜單獨(dú)用于急性抗栓的情況。急性抗栓應(yīng)首先使用肝素或者低分子肝素，兩者交叉至少4~5d，并且連續(xù)兩次INR測定在治療范圍后方可停用肝素類藥物。
長期口服華法林患者如需手術(shù)，首先注意如病人遇擇期或急診手術(shù)，應(yīng)盡可能在手術(shù)時(shí)將INR降至1.0~1.5的水平。Dearon等發(fā)現(xiàn)，停用華法林至INR為1.5約需要4天，恢復(fù)用藥3天后INR可達(dá)到2.0，如果在術(shù)前4天停用抗凝藥物，術(shù)后當(dāng)日恢復(fù)，那么圍術(shù)期將至少有4天為血栓高風(fēng)險(xiǎn)期。
華法林起始劑量選擇與調(diào)整
華法林起始劑量選擇存在人種差異，國外推薦從5mg/日開始，中國人口服華法林維持INR在2.0~3.0的平均劑量在3mg/日左右，推薦多數(shù)患者初始劑量為平均維持劑量，即3mg/日。大于75歲的老年人和出血的高危患者，應(yīng)從2~2.5mg/日開始。不推薦使用初始沖擊量，否則可能因蛋白C活性迅速下降，造成一過性高凝狀態(tài)，甚至導(dǎo)致血栓合并癥。
如遇INR增高或減低，或由于某種原因改變了華法林的劑量，應(yīng)根據(jù)INR值和劑量調(diào)整情況確定下次觀察INR的時(shí)間，一般3~7天后；劑量調(diào)整應(yīng)參考既往至少兩次INR值，每次增減的量為0.5~1mg/d或者按照每周總量調(diào)整；INR控制良好的患者，如果INR突然發(fā)生較大改變，應(yīng)首先尋找原因，如是否吃錯藥，是否患病，是否服用/停用其他藥物，飲食情況，如果找不到原因，應(yīng)注意是否測試環(huán)節(jié)出了問題，必要時(shí)當(dāng)日或者次日復(fù)測INR。
如多數(shù)INR在目標(biāo)范圍內(nèi)，如果偶爾稍微增高或者減低，可不改變藥物劑量，適當(dāng)增加監(jiān)測的密度；因故停用華法林后，恢復(fù)使用劑量為既往維持劑量或者停藥前合適劑量。
視頻課程回顧
在INR控制良好的情況下，口服華法林引起的出血合并癥主要與手術(shù)、創(chuàng)傷以及局部損傷（如潰瘍?。┯嘘P(guān)，華法林引起的出血與INR的高低有相關(guān)性，如在INR小于3.0時(shí)發(fā)生出血，應(yīng)尋找危險(xiǎn)因素。
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