?文章來源：中國血栓之窗? 作者：孫藝紅 版權(quán)歸原作者所有
華法林作為最古老的口服抗凝藥物是需要長期抗凝治療患者的最常用藥物，包括靜脈血栓栓塞性疾?。╒TE）的一級和二級預(yù)防、心房顫動血栓栓塞的預(yù)防、瓣膜病、人工瓣膜置換術(shù)和心腔內(nèi)血栓形成等。華法林在上述領(lǐng)域積累了大量的臨床證據(jù)，目前全球有數(shù)百萬患者在使用華法林。盡管，新型口服抗凝藥物陸續(xù)上市，并在靜脈血栓栓塞性疾病和非瓣膜病房顫獲得適應(yīng)證。但是，華法林仍然不可替代，例如在瓣膜病患者的抗栓治療等。華法林的療效和安全性與良好的控制和監(jiān)測有關(guān)，而POCT輔助的抗凝治療可以大大提高INR的控制并減少出血并發(fā)癥。因此，臨床醫(yī)生仍然需要學(xué)會用好華法林。
凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需經(jīng)過γ－羧化后才能具有生物活性，而這一過程需要維生素K參與。華法林是一種雙香豆素衍生物，通過抑制維生素K及其2,3－環(huán)氧化物（維生素K環(huán)氧化物）的相互轉(zhuǎn)化而發(fā)揮抗凝作用。羧基化能夠促進(jìn)凝血因子結(jié)合到磷脂表面，進(jìn)而加速血液凝固。此外，華法林還因可抑制抗凝蛋白調(diào)節(jié)素C和S的羧化作用而具促凝血作用。華法林的抗凝作用能被維生素K1拮抗。香豆素類藥物還可以干擾在骨組織中合成的谷氨酸殘基的羧化作用，可能導(dǎo)致孕期服用華法林的胎兒骨質(zhì)異常。
華法林是兩種不同活性的消旋異構(gòu)體R和S型異構(gòu)體的混合物。華法林經(jīng)胃腸道迅速吸收，生物利用度高，口服90分鐘后血藥濃度達(dá)峰值，半衰期36～42小時，在血液循環(huán)中與血漿蛋白結(jié)合（主要是白蛋白），在肝臟中兩種異構(gòu)體通過不同途徑代謝。華法林的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素影響。
1、遺傳因素
達(dá)到同一INR水平，白種人和中國人對華法林的耐受劑量明顯不同，主要遺傳因素包括：
（1）華法林相關(guān)的藥物基因多態(tài)性。國內(nèi)外均有大量研究發(fā)現(xiàn)編碼細(xì)胞色素P4502C9 和VKORC1某些位點的多態(tài)性可導(dǎo)致對華法林的需求量減少，還可能與副作用增加有關(guān)
（2）華法林的先天性抵抗，先天性華法林抵抗的病人需要高出平均5～20倍的劑量才能達(dá)到抗凝療效，可能與華法林對肝臟受體的親和力改變有關(guān)。
（3）凝血因子的基因突變。
2、環(huán)境因素
藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)均可改變?nèi)A法林的藥物動力學(xué)。因此，服用華法林的患者在加用或停用任何藥物包括中藥時應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測INR。S-華法林異構(gòu)體比R-華法林異構(gòu)體的抗凝效率高5倍，因此干擾S-華法林異構(gòu)體代謝的因素更為重要。保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶抑制S-華法林異構(gòu)體代謝，均可明顯增強(qiáng)華法林對PT的作用。而西咪替丁和奧美拉唑抑制R-華法林異構(gòu)體的清除，僅輕度增強(qiáng)華法林對PT的作用。胺碘酮是R和S兩種華法林異構(gòu)體代謝清除的強(qiáng)抑制劑，可以增強(qiáng)華法林的抗凝作用。增強(qiáng)肝臟對華法林清除的藥物如巴比妥、利福平、卡馬西平可抑制其抗凝作用。長期飲酒可增加華法林清除，但是飲用大量葡萄酒卻幾乎對患者的PT不產(chǎn)生影響。飲食中攝入的維生素K是長期服用華法林患者的主要影響因素之一，應(yīng)建議患者保持較為穩(wěn)定的維生素K攝入，發(fā)生明顯變化時應(yīng)該加強(qiáng)監(jiān)測。
服用華法林的患者，應(yīng)避免與非甾體抗炎類藥物同時服用，包括環(huán)氧合酶-2選擇性非甾體抗炎類藥物和某些抗生素。避免與抗血小板藥物同時服用，除非獲益大于出血危險，如急性冠脈綜合征患者或近期置入支架的患者。可以影響華法林作用的疾病包括：長期腹瀉或嘔吐、乏氧狀態(tài)、化療、發(fā)熱和甲狀腺功能亢進(jìn)等。最重要的是肝功能異常，慢性腎功能不全時華法林的劑量需求也會降低。
華法林的有效性和安全性同其抗凝效應(yīng)密切相關(guān)，而劑量-效應(yīng)關(guān)系在不同個體有很大差異，因此必須密切監(jiān)測防止過量或劑量不足。凝血酶原時間（prothrombin time, PT）反映凝血酶原、因子VII、因子X的抑制程度。在華法林治療最初幾天內(nèi)，PT主要反映半衰期為6小時的凝血因子VII的減少。隨后，PT主要反映凝血因子X和因子II的減少。華法林抗凝強(qiáng)度的評價采用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），INR是不同實驗室測定的PT經(jīng)過ISI校正后計算得到的。因此，不同實驗室測定的INR可以比較。
1、抗凝強(qiáng)度
華法林最佳的抗凝強(qiáng)度為INR2.0-3.0，此時出血和血栓栓塞的危險均最低。不建議低強(qiáng)度INR<><2.0時房顫并發(fā)卒中的危險明顯增加。本文中除特殊說明，華法林的強(qiáng)度均為inr目標(biāo)范圍>
2、初始劑量
隨華法林劑量不同大約口服2-7天后出現(xiàn)抗凝作用。美國胸科醫(yī)師學(xué)會抗栓治療指南第9版（ACCP9）建，對于較為健康的門診患者，華法林初始劑量10mg，兩天后根據(jù)INR調(diào)整劑量，主要來源于VTE 的治療研究。與西方人比較，亞洲人華法林肝臟代謝酶存在較大差異，中國人的平均華法林劑量低于西方人。中國人心房顫動的抗栓研究中華法林的維持劑量大約在 3mg。
◎為了減少過度抗凝的情況，通常不建議給予負(fù)荷劑量。治療不緊急（如慢性心房顫動）而在門診用藥時，由于院外監(jiān)測不方便，為保證安全性，也不建議給負(fù)荷劑量。
◎建議中國人的初始劑量為1-3mg（國內(nèi)華法林主要的劑型為2.5mg和 3mg），可在2-4周達(dá)到目標(biāo)范圍。
◎某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風(fēng)險患者，初始劑量可適當(dāng)降低。
◎如果需要快速抗凝，例如VTE急性期治療，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應(yīng)用5天以上，即在給予肝素的第一天或第二天即給予華法林，并調(diào)整劑量，當(dāng)INR達(dá)到目標(biāo)范圍并持續(xù)2天以上時，停用普通肝素或低分子肝素。
國內(nèi)外已經(jīng)將測定華法林劑量有關(guān)的基因突變商品化，主要是P4502C9和VKORC1。美國FDA 也于2008年對華法林的說明書進(jìn)行了更新，建議可通過基因多態(tài)性檢測來幫助進(jìn)行初始劑量的選擇?；蚨鄳B(tài)性只能解釋30%-60%的華法林個體差異，還需綜合考慮患者的體表面積、肝腎功能和合并用藥等因素來選擇合適的劑量。目前，國外指南還不推薦對所有服用華法林的患者常規(guī)進(jìn)行基因檢測來決定劑量。如有條件，基因型測定將有助于華法利劑量的調(diào)整。
3、劑量調(diào)整
◎治療過程中劑量調(diào)整應(yīng)謹(jǐn)慎，頻繁調(diào)整劑量會使INR波動。
◎如果INR連續(xù)測得結(jié)果位于目標(biāo)范圍之外再開始調(diào)整劑量，一次升高或降低可以不急于改變劑量而尋找原因。
◎華法林劑量調(diào)整幅度較小時，可以采用計算每周劑量，比調(diào)整每日劑量更為精確。
◎INR如超過目標(biāo)范圍，可升高或降低原劑量的5%-20%，調(diào)整劑量后注意加強(qiáng)監(jiān)測。
◎如INR一直穩(wěn)定，偶爾波動且幅度不超過INR目標(biāo)范圍上下0.5，可不必調(diào)整劑量，酌情復(fù)查INR，可數(shù)天或1-2周。
4、監(jiān)測頻率
治療監(jiān)測的頻率應(yīng)該根據(jù)患者的出血風(fēng)險和醫(yī)療條件。
◎住院患者口服華法林2～3天后開始每日或隔日監(jiān)測INR，直到INR達(dá)到治療目標(biāo)并維持至少兩天。此后，根據(jù)INR結(jié)果的穩(wěn)定性數(shù)天支1周監(jiān)測1次，根據(jù)情況可延長，出院后可每 4 周監(jiān)測1次。
◎門診患者劑量穩(wěn)定前應(yīng)數(shù)天至每周監(jiān)測一次，當(dāng)INR穩(wěn)定后，可以每4周監(jiān)測一次。如果需調(diào)整劑量，應(yīng)重復(fù)前面所述的監(jiān)測頻率直到劑量再次穩(wěn)定。由于老年患者華法林清除減少，合并其他疾病或合并用藥較多，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測。長期服用華法林患者INR的監(jiān)測頻率受患者依從性、合并疾病、合并用藥藥物、飲食調(diào)整等因素影響。服用華法林INR穩(wěn)定的患者最長可以3個月監(jiān)測一次INR。
5、INR異常和/或出血時的處理
INR升高超過治療范圍，根據(jù)升高程度及患者出血危險采取不同的方法。服用華法林出現(xiàn)輕微出血而INR在目標(biāo)范圍內(nèi)時，不必立即停藥或減量，應(yīng)尋找原因并加強(qiáng)監(jiān)測?；颊呷舫霈F(xiàn)與華法林相關(guān)的嚴(yán)重出血，首先應(yīng)該立即停藥，輸凝血酶原復(fù)合物迅速逆轉(zhuǎn)抗凝，還需要靜脈注射維生素K15-10mg。
當(dāng)患者發(fā)生出血并發(fā)癥，但同時又需要抗凝治療來預(yù)防栓塞（如機(jī)械性心臟瓣膜或有心房顫動及其它危險因素的患者）時，長期治療非常困難。可以考慮以下兩種方法：
（1）找出并治療出血的原因；
（2）是否可以降低抗凝強(qiáng)度。
如果能夠找到可逆性的出血原因，可采取多種方法來治療導(dǎo)致出血的病因（如積極的抗?jié)冎委煟?，或者在合適的患者改用抗血小板藥物。
6、不良反應(yīng)
（1） 出血
抗凝治療可增加患者出血性并發(fā)癥風(fēng)險，因此在治療前以及治療過程中應(yīng)注意對患者出血風(fēng)險進(jìn)行評估，并確定相應(yīng)的治療方案。華法林導(dǎo)致出血事件的發(fā)生率因不同治療人群而不同。例如，在非瓣膜病心房顫動患者的前瞻性臨床研究中，華法林目標(biāo)為INR 2.0-3.0時嚴(yán)重出血的發(fā)生率為每年1.40%至3.40%，顱內(nèi)出血的發(fā)生率為0.4%-0.8%。出血可以表現(xiàn)為輕微出血和嚴(yán)重出血，輕微出血包括鼻出血、牙齦出血、皮膚黏膜瘀斑、月經(jīng)過多等；嚴(yán)重出血可表現(xiàn)為肉眼血尿、消化道出血，最嚴(yán)重的可發(fā)生顱內(nèi)出血。ATRIA注冊研究中，房顫患者服用華法林顱內(nèi)出血的年發(fā)生率為0.58%，未抗凝治療的患者為0.32%。服用華法林患者的出血風(fēng)險與抗凝強(qiáng)度有關(guān)，還與患者是否為初始用藥還是長期抗凝和是否監(jiān)測凝血有關(guān)。此外，與患者相關(guān)的最重要的出血危險因素為出血病史、年齡、腫瘤、肝臟和腎臟功能不全、卒中、酗酒、合并用藥尤其是抗血小板藥物。目前有多種評估方法應(yīng)用于臨床，其中HAS-BLED評分系統(tǒng)被推薦用于房顫患者。評分為0-2分者屬于出血低風(fēng)險患者，評分≥3分時提示患者出血風(fēng)險增高。
值得注意的是，出血風(fēng)險增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險往往也增高，這些患者接受抗凝治療的獲益可能更大。因此，只要患者具備抗凝治療適應(yīng)證仍應(yīng)進(jìn)行抗凝藥物治療，而不應(yīng)將出血危險因素視為抗凝治療禁忌證。對于此類患者應(yīng)注意篩查并糾正增加出血風(fēng)險的可逆性因素，并需加強(qiáng)監(jiān)測。服用華法林的患者，應(yīng)該定期綜合評估血栓栓塞的風(fēng)險和出血風(fēng)險。
（2）非出血不良反應(yīng)
除了出血外，華法林還有罕見的不良反應(yīng)：急性血栓形成，包括皮膚壞死和肢體壞疽。通常在用藥的第3-8天出現(xiàn)，可能與蛋白c和蛋白S缺乏有關(guān)。此外華法林還能干擾骨蛋白的合成，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和血管鈣化。
雖然華法林有很多局限性，劑量調(diào)整和監(jiān)測都比較繁瑣，但通過專業(yè)門診對病人隨訪和教育并進(jìn)行系統(tǒng)化管理能夠明顯增強(qiáng)患者的依從性和用藥的安全性。因此，建議在有條件的醫(yī)院建立專業(yè)門診，加強(qiáng)對長期服用抗凝治療患者的抗凝管理。按要求監(jiān)測INR是保障患者安全有效抗凝治療的重要措施。目前我國患者的INR檢測主要在醫(yī)院中心實驗室完成，因流程較為復(fù)雜、等候時間較長、需使用靜脈血標(biāo)本，在一定程度上影響了患者的依從性。我國已開始引進(jìn) INR 即時檢測技術(shù)（point-of-care test, POCT），只需一滴指血，可即時報告檢測結(jié)果，大大簡化了抗凝治療的檢測流程，為INR的門診、急診快速檢測以及患者家庭監(jiān)測提供了便利。臨床研究顯示，與每月進(jìn)行一次中心實驗室的檢測相比，服用華法林的患者應(yīng)用POCT進(jìn)行家庭自我監(jiān)測至少同樣安全、有效。應(yīng)該對患者進(jìn)行系統(tǒng)的管理，將患者教育、系統(tǒng)INR監(jiān)測、隨訪和與患者良好的溝通融合起來。
檢驗轉(zhuǎn)周期（中心實驗室檢測從采血到得到實驗結(jié)果的時間，turnaround time，TAT）對于早期診斷、早期治療具有重要意義。關(guān)于TAT，有人做過專門研究，TAT包括分析前、分析中和分析后三段時間，實際上分析中的時間最少，大量時間消耗在分析前和分析后，同時樣品在離開患者現(xiàn)場后的傳送中發(fā)生差錯的機(jī)會也逐漸增加，所以如果單靠分析技術(shù)的加速而流程不變，仍難以達(dá)到短時間反饋的目的。欲滿足短時間反饋的要求，不僅需要方法簡單、快速、準(zhǔn)確，同時要減少樣品的轉(zhuǎn)送流程，縮短報告時間。
POCT是應(yīng)用便攜式設(shè)備在數(shù)分鐘內(nèi)得到檢驗結(jié)果的一種檢驗方式，以縮短TAT為根本和核心，目前已廣泛用于醫(yī)院、社區(qū)、家庭保健網(wǎng)絡(luò)、急救系統(tǒng)等領(lǐng)域，以其實驗技術(shù)儀器小型化、操作簡單化、結(jié)果報告及時化的新檢驗?zāi)Ｊ绞艿缴鐣那嗖A。檢驗專業(yè)者認(rèn)為：“在未來的5～10年內(nèi)，POCT應(yīng)該達(dá)到實驗室檢查的70%～80%以上，基本改變了目前檢驗醫(yī)學(xué)的格局，當(dāng)然中心實驗室應(yīng)該同時存在，主要進(jìn)行一些復(fù)雜的試驗。”POCT是一種快速的檢驗方式，可以滿足人們在時間上的要求，適應(yīng)現(xiàn)代社會發(fā)展的需要。
以往，PT/INR的檢測主要在醫(yī)院的中心實驗室進(jìn)行，雖然中心實驗室可保證檢測質(zhì)量的可靠性，但檢驗前血標(biāo)本運(yùn)送時間長，很大程度上影響了INR檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性；因為等待結(jié)果時間長，醫(yī)生不能及時對患者進(jìn)行處理，被動造成治療的延誤；同時因為需要患者反復(fù)到醫(yī)院就診和反復(fù)抽取靜脈血，患者對此也深感不便。POCT血凝儀，只需患者一滴指血，即刻報告結(jié)果，極大縮短TAT時間。易于操作，使用方便、快捷，結(jié)果準(zhǔn)確，是對中心實驗室血凝監(jiān)測方法的有利補(bǔ)充，尤其適用于ICU、急診室、手術(shù)室和門診患者。
與WHO推薦的INR檢測方法和中心生化儀檢測方法比較，POCT血凝儀檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性、可重復(fù)性和長期應(yīng)用的可靠性已得到多個臨床研究的證實。盡管歐美國家的臨床研究已經(jīng)證實POCT血凝儀用于抗凝治療及患者自我管理的有效性、便捷性和安全性，在我國相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)還需要進(jìn)一步積累。
針對我國目前的抗凝治療現(xiàn)狀，建議如下：（1） 建議大醫(yī)院建立抗凝或血栓栓塞防治門診，與社區(qū)互動，對抗凝患者進(jìn)行系統(tǒng)管理、主動服務(wù)和抗凝監(jiān)測教育；（2） 建議對農(nóng)村縣級醫(yī)院和城區(qū)社區(qū)醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行抗凝藥物使用和抗凝監(jiān)測方法的培訓(xùn)；（3） 建議抗凝門診和能進(jìn)行抗凝管理的縣醫(yī)院和社區(qū)優(yōu)先選擇應(yīng)用POCT血凝儀進(jìn)行抗凝監(jiān)測；（4）建議急診室配備 POCT 血凝儀；（5） 出現(xiàn)急性出血并發(fā)癥和血栓癥以及需要接受有創(chuàng)操作的患者應(yīng)用 POCT 血凝儀進(jìn)行。
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