圖中綠色細胞即為衰老細胞，它們可能是認知衰退的關(guān)鍵因素。（圖片來源：梅奧診所）
在本周的《自然》期刊上，梅奧診所的研究團隊通過小鼠試驗發(fā)現(xiàn)，清除腦內(nèi)的衰老細胞能夠緩解認知衰退、預防神經(jīng)退行性疾病。這種手段，會成為人類延緩認知衰退的希望嗎？
撰文 | Ed Yong
翻譯 | 馬一瑗
審校 | 施懌
2016年，梅奧診所（Mayo Clinic）的戴倫·貝克（Darren Baker）和揚·范德烏森（Jan van Deursen）宣布了他們的新發(fā)現(xiàn)：清除“退役”的衰老細胞能夠有效延長小鼠的壽命。
隨著時間的推移，復雜生物體細胞內(nèi)的DNA損傷會不斷積累，使這些細胞癌變的風險升高。衰老是細胞抵御癌變風險的一種方式：衰老的細胞不會死亡，但是會永久停止生長和分裂。隨著年齡的增長，生物體內(nèi)“退役”的衰老細胞也在不斷積累。但這些“退役”的細胞并非無所事事。它們能夠分泌一些促炎性細胞因子，一些老年健康問題也與這些細胞有關(guān)。通過清除衰老細胞，貝克和范德烏森觀察到小鼠多個器官的老化過程得到緩解，在某些情況下它們的壽命也得到延長。
在本周的《自然》期刊上，他們宣布了新的發(fā)現(xiàn)：同樣的方法可以預防神經(jīng)退行性疾病、改善大腦健康。研究團隊發(fā)現(xiàn)，清除患阿爾茨海默癥小鼠大腦中的衰老細胞，能夠抑制tau蛋白（阿爾茲海默癥的標志物之一）的積累。tau蛋白會在神經(jīng)元內(nèi)形成有毒的絮狀物。如果沒有這些絮狀物，衰老小鼠的神經(jīng)元就能保持活性，認知功能也不會衰退。
貝克提醒道，他不知道同樣的方法在其他阿爾茲海默癥小鼠模型上是否同樣有效，更不知道在人類大腦中的情況。阿爾茨海默癥的研究人員也曾嘗試過將在小鼠實驗中成功的方法向臨床應用轉(zhuǎn)化，但都以失敗告終。在連續(xù)幾十年的所有嘗試和臨床試驗都失敗的情況下，他們的謹慎態(tài)度就不難理解了。
盡管如此，之前的大多數(shù)試驗測試的藥物都針對β淀粉樣蛋白，研究人員認為它是導致阿爾茲海默癥的關(guān)鍵蛋白。而從衰老細胞入手則是一個全新的角度?！叭绻诨颊唧w內(nèi)，這些衰老細胞對于神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展也非常重要，那么該研究就可能具有相當重大的臨床意義?！甭槭±砉W院的蔡理慧（Li-Huei Tsai）說。
目前已經(jīng)有幾種用于消除衰老細胞的藥物，其中一些已經(jīng)被批準用于癌癥治療。蔡理慧說：“如果這些藥物能被證明可以有效預防或減緩神經(jīng)退行性疾病，那將是真正意義上的重大進步，特別是目前基于淀粉樣蛋白的臨床試驗一直在經(jīng)歷失敗。”
或許正是因為這些失敗，美國國立衛(wèi)生研究院顯著加大了在阿爾茨海默癥研究上的開支，并在過去三年中將其年度預算翻了兩番，達到19億美元。在一定程度上，暴漲的研究資金是為了吸引新的研究人員去解決阿爾茨海默癥的難題，貝克就是個很好的例子。
貝克與泰勒·布西安（Tyler Bussian）和阿斯夫·阿齊茲（Asef Aziz）一起，以阿爾茲海默癥小鼠模型為研究對象。這種小鼠的神經(jīng)元在六月齡之前就會積累大量的tau蛋白，而到了八月齡前，小鼠的神經(jīng)元會開始死亡，大腦逐漸萎縮，記憶出現(xiàn)衰退。但是布西安和阿齊茲發(fā)現(xiàn)，所有這些問題都出現(xiàn)在衰老細胞形成之后，因此可以通過清除早期的衰老細胞來預防。
他們使用了兩種方法：第一，通過基因工程改造小鼠，使它們的衰老細胞在被喂食某種特定的化學物質(zhì)時死亡；第二，使用抗衰老藥物Navitoclax直接殺死這些細胞。這兩種方法都成功地阻止了tau蛋白在神經(jīng)元中形成絮狀物。
Navitoclax是一種抗癌藥物，它是幾種可同時抗衰老和抗癌的藥物之一。在治療癌癥時必須使用高劑量的藥物，從而確保沒有癌細胞逃逸。但是當目的變?yōu)闅⑺浪ダ霞毎麜r，沒有必要趕盡殺絕，很低的劑量就足夠了。一家名為Unity Biotechnology的公司正忙于開發(fā)幾種抗衰老藥物，貝克是該公司部分專利的發(fā)明者。
“衰老細胞在神經(jīng)退行性疾病的研究中一直被忽視?！?他說道。在不同的神經(jīng)退行性疾病條件下，人們都檢測到了衰老細胞，但是沒有人知道它們是病因還是結(jié)果?！拔覀冏C明了它們可能是導致神經(jīng)退行性疾病的活躍因素?！?/span>
令貝克吃驚的是，衰老的并不是小鼠神經(jīng)元本身，而是神經(jīng)膠質(zhì)細胞。這些細胞在神經(jīng)元周圍，起到保護和支持神經(jīng)元的作用。貝克推測，當神經(jīng)元開始產(chǎn)生tau蛋白時，它們會向周圍的神經(jīng)膠質(zhì)細胞發(fā)出痛苦的信號。那些被拉長的呼救聲促使神經(jīng)膠質(zhì)細胞進入衰老狀態(tài)。隨后，它們釋放出改變神經(jīng)元的化學物質(zhì)，將原本低水平的tau蛋白變成有毒的絮狀物?！斑@就像在火上澆油?！必惪苏f。
就目前而言，這些只是猜測。由圣安東尼奧德克薩斯大學健康科學中心的米蘭達·奧爾（Miranda Orr）領(lǐng)導的另一個團隊最近也在研究衰老細胞與tau蛋白的聯(lián)系，但在他們的研究中，是神經(jīng)元本身顯示出衰老的跡象。
這些相互矛盾的結(jié)果是可以預料的，它們更加證明了人們對衰老細胞、tau蛋白和神經(jīng)退行性疾病之間的復雜相互作用知之甚少。巴克研究所（Buck Institution）的塔拉·特雷西（Tara Tracy）補充道，針對tau蛋白在神經(jīng)退行性疾病中所起的作用還有很多的猜測。貝克的團隊只針對一種特殊的小鼠研究了其中一種可能。大問題依然存在，她說，但該團隊已經(jīng)邁出了重要的幾步。
貝克指出，他的團隊只清除了尚未顯示出記憶喪失或神經(jīng)元瀕死跡象的小鼠的衰老細胞?！叭绻覀冊谀切┮呀?jīng)存在這些問題的小鼠身上進行實驗呢？”他問道，“我們能阻止疾病的發(fā)展，使它們恢復到年輕的狀態(tài)嗎？如果的確如此，那會是非常令人驚嘆的結(jié)果，但是我們必須通過實驗來觀察?！钡@其中有個關(guān)鍵問題，特雷西補充說，在阿爾茨海默癥癥狀出現(xiàn)之前進行診斷是非常困難的。
貝克團隊的早期工作主要通過清除衰老細胞來減緩衰老過程，“還有許多其他的團隊也在做類似的工作，” 來自國家癌癥研究所的諾曼·夏普萊斯（Norman Sharpless）說，“因此，我對這一療法保持熱情，盡管為時尚早?！?/span>
原文鏈接：
https://www.theatlantic.com/science/archive/2018/09/alzheimers-tau-senolytic-drugs/570667/
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