說起天坑，各個領(lǐng)域都有各自的天坑，像什么永遠還差50年的可控核聚變。在醫(yī)學中，最大的天坑恐怕要屬以阿爾茨海默?。ˋD）為代表的神經(jīng)退行性疾病了，就連國際藥企巨頭輝瑞公司，都在今年初宣布放棄了全部神經(jīng)退行性疾病的藥物研究。
也難怪藥企知難而退，神經(jīng)退行性疾病的這個坑，那是真夠大的。以AD為例，光是致病理論就有β淀粉樣蛋白[1]、tau蛋白[2]、基因突變[3]、皰疹病毒[4]等等，其中tau蛋白的作用還經(jīng)歷過反轉(zhuǎn)[5]。而以這些為目標的各種新療法，不說顆粒無收吧，總歸也是沒什么大成果。
近日，梅奧診所的研究者們給部分神經(jīng)退行性疾病找到了一種新的可能療法。他們發(fā)現(xiàn)，衰老細胞和認知神經(jīng)元損失之間存在明確的因果關(guān)系，清除小鼠腦內(nèi)的衰老細胞能夠預防變性tau蛋白導致的神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)元退化，保護認知！
更令人激動的是，梅奧診所已經(jīng)研發(fā)了幾代的“長生不老藥”senolytic，就能夠在小鼠中實現(xiàn)有效地清除衰老細胞，預防tau蛋白沉積！這項研究發(fā)表在《自然》雜志上[6]。
被β半乳糖苷酶法染色的衰老細胞
基因受損后，有些細胞會進入一種不生不死的衰老狀態(tài)，失去增殖能力但依舊保有分泌功能。衰老細胞通常高表達β半乳糖苷酶，還會向周圍分泌炎性因子、生長因子等，與很多年齡相關(guān)的慢性病有密切關(guān)系[7]。
說起細胞衰老，梅奧診所可是當之無愧的扛把子。之前，梅奧診所的徐銘等就發(fā)現(xiàn)，移植衰老的脂肪細胞會讓小鼠衰老，而清除衰老細胞能延長小鼠36%的壽命。
說起來神經(jīng)退行性疾病也是一類年齡相關(guān)的慢性病，此前也有科學家在患者中發(fā)現(xiàn)了衰老細胞的一些生物標志物，不過衰老細胞到底在其中起到什么樣的作用，是原因還是結(jié)果還不清楚，更重要的是，我們能不能利用這一點，阻止神經(jīng)的退行性變呢？
研究人員使用了一種模擬tau蛋白聚集的小鼠模型（PS19）。tau蛋白沉積與多種神經(jīng)退行性疾病相關(guān)，除了我們都很熟悉的阿爾茨海默病之外，還有路易體癡呆、額顳葉癡呆等疾病。這種小鼠是常用的tau蛋白依賴神經(jīng)退行性疾病的模型，它們通常會表現(xiàn)出神經(jīng)膠質(zhì)增多、神經(jīng)纖維纏結(jié)沉積、神經(jīng)退行性變，以及認知功能減退。
研究人員首先檢測了PS19小鼠腦中一種細胞衰老標志——細胞周期抑制蛋白 p16Ink4a的表達。結(jié)果不出所料，4個月大時，PS19鼠海馬區(qū)的 p16表達就明顯比普通小鼠高了，到了第6個月，大腦皮質(zhì)中也出現(xiàn)了同樣的差異，說明此時已經(jīng)出現(xiàn)了不少衰老細胞。
PS19小鼠海馬中的P16水平比野生型高
研究者仔細觀察了衰老細胞的形態(tài)后發(fā)現(xiàn) ，跟我們直覺認為的不同，衰老的竟然不是神經(jīng)元，而是起到支持作用的星形膠質(zhì)細胞和免疫細胞小膠質(zhì)細胞！而且這些細胞開始衰老出現(xiàn)在神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)退化之前，表示很有可能一系列的神經(jīng)退行癥狀都是由這些細胞的衰老造成的。
研究者用藥物選擇性清除了小鼠腦中的衰老細胞，治療組小鼠衰老細胞水平與正常小鼠差不多，只有PS19小鼠的一半左右，神經(jīng)膠質(zhì)增生的情況更是輕得多了。
還有最關(guān)鍵的tau蛋白，清除衰老細胞之后，tau蛋白的水平也變化了。
電鏡下的星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞，可見出現(xiàn)了衰老
研究者檢測的tau蛋白主要有三種，一種是正常情況下的可溶性tau蛋白，另兩種則分別是可溶和不可溶的超磷酸化tau蛋白，后兩者就是組成神經(jīng)纖維纏結(jié)的“壞”tau蛋白。
PS19小鼠存在tau過表達，這三種蛋白水平都是增加的，但是在經(jīng)過藥物清除衰老細胞之后，正常tau蛋白的水平基本沒變，但是超磷酸化的“壞”tau蛋白水平都大大降低了！
等到第8個月，小鼠差不多開始出現(xiàn)神經(jīng)退行性病變的時候，研究者再次分析了小鼠的大腦，結(jié)果顯示清除了衰老細胞的小鼠明顯大腦體積更接近正常小鼠，與多種認知功能相關(guān)的大腦齒狀回中神經(jīng)纖維纏結(jié)顯著減少了。
這也說明了衰老細胞和神經(jīng)退化之間確實有明確的因果關(guān)系！
未經(jīng)AP治療的雜交鼠齒狀回中，神經(jīng)纖維纏結(jié)明顯比另外兩組多
下面就要看看清除衰老細胞能不能改善小鼠的認知了！
研究人員把小鼠放入一個0.5m×0.5m的方形籠中，在方形籠的對角各放一個相同的氣味源。10分鐘后，研究人員把其中一個氣味源拿走，換上一個新的，看小鼠能否發(fā)現(xiàn)氣味源的變化。
測試結(jié)果顯示，經(jīng)過清除衰老細胞的小鼠和正常小鼠一樣，能夠分辨出新氣味源，而腦子凈是衰老細胞的小鼠，則明顯記性不太行，根本沒意識到氣味變了。
經(jīng)過治療的小鼠和對照組對新的氣味源更感興趣
最后，研究人員還試驗了他們之前開發(fā)的第一代senolytic藥物ABT263，能否同樣阻止AD的發(fā)展。結(jié)果同樣是肯定的。ABT263阻止了PS19小鼠中衰老基因表達的升高，減少了磷酸化tau蛋白。
不過通訊作者 Darren Baker也指出，他的團隊是在小鼠出現(xiàn)記憶喪失或神經(jīng)元死亡跡象前清除的衰老細胞，如果是在已有癥狀的小鼠身上嘗試治療，就不知道能不能挽救認知功能了。
畢竟神經(jīng)退行性疾病都很難在早期就診斷出來。
編輯神叨叨
神經(jīng)退行性疾病這個天坑到底有多坑呢？來看看Medical Trend 吧！
參考文獻：
1. Gilbert B J. The role of amyloid β in the pathogenesis of Alzheimer's disease.[J]. Journal of Clinical Pathology, 2013, 66(5):362-366.
2. Imahori K, Hoshi M, Ishiguro K, et al. Possible role of tau protein kinases in pathogenesis of Alzheimer disease[J]. Neurobiology of Aging, 1998, 19(1 Suppl):S93-8.
3. Hyun-Kyung P, Na D L, Jae-Hong L, et al. Identification ofPSEN1andAPPGene Mutations in Korean Patients with Early-Onset Alzheimer's Disease[J]. Journal of Korean Medical Science, 2008, 23(2):213-217.
4. Readhead B, Hauremirande J V, Funk C C, et al. Multiscale Analysis of Independent Alzheimer's Cohorts Finds Disruption of Molecular, Genetic, and Clinical Networks by Human Herpesvirus.[J]. Neuron, 2018.
5. Qiang L, Sun X, Austin T O, et al. Tau Does Not Stabilize Axonal Microtubules but Rather Enables Them to Have Long Labile Domains[J]. Current Biology, 2018, 28(13).
6. BUSSIAN T J, AZIZ A, MEYER C F, et al. Clearance of senescent glial cells prevents tau-dependent pathology and cognitive decline[J]. Nature, 2018.
7. Coppé J P, Patil C K, Rodier F, et al. Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor.[J]. Plos Biology, 2008, 6(12):2853-2868.
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本文作者 | 孔劭凡 代絲雨
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