線粒體是細(xì)胞內(nèi)生物能和物質(zhì)合成的細(xì)胞器，同時(shí)也起著重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。在環(huán)境壓力和穩(wěn)態(tài)失衡的條件下，與細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核進(jìn)行交流。在維持細(xì)胞基本需求的同時(shí)，減輕線粒體功能損傷對機(jī)體造成的傷害 【1】。盡管線粒體功能嚴(yán)重?fù)p傷對機(jī)體是有害的，但是在線蟲、果蠅以及小鼠中都有研究成果表明線粒體電子傳遞鏈（ETC）活性一定程度地降低，反而可以誘導(dǎo)壽命延長【2-6】。然而，線粒體功能的下降是如何延緩衰老的機(jī)制尚不完全清楚。
2016年，當(dāng)時(shí)還在Andrew Dillin課題組的田燁博士在Cell發(fā)表研究論文，發(fā)現(xiàn)表觀因子LIN-65/MET-2（H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶）參與線粒體ETC活性降低誘導(dǎo)的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑。當(dāng)部分染色質(zhì)濃縮凝集時(shí)，未被凝聚的區(qū)域可以被線粒體未折疊蛋白反應(yīng)通路（UPRmt）的轉(zhuǎn)錄因子DVE-1識別，調(diào)控基因表達(dá)，促進(jìn)線蟲壽命的延長 【7, 8】。這一研究揭示了線粒體應(yīng)激反應(yīng)通過表觀因子調(diào)控衰老的分子機(jī)制，但是表觀因子是如何感知線粒體應(yīng)激信號的，還需進(jìn)一步探索。
在上述基礎(chǔ)之上，2020年7月31日，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所田燁課題組在Science Advances在線發(fā)表題為NuRD mediates mitochondrial stress–induced longevity via chromatin remodeling in response to acetyl-CoA level的文章, 揭示了線粒體代謝物乙酰輔酶A（acetyl-CoA）通過核小體重塑與組蛋白去乙?；∟ucleosome Remodeling and Deacetylase，NuRD）復(fù)合體，調(diào)控線粒體應(yīng)激誘導(dǎo)長壽的分子機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)，線蟲發(fā)育過程中線粒體呼吸鏈功能下降，導(dǎo)致三羧酸（TCA）循環(huán)中重要的代謝物檸檬酸（citrate）的含量下降，使得線粒體來源的acetyl-CoA合成減少。NuRD復(fù)合體感受到acetyl-CoA水平下降后，在細(xì)胞核內(nèi)累積，通過調(diào)控組蛋白乙?；剑厮苋旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響代謝相關(guān)基因的表達(dá)，誘導(dǎo)壽命延長。
為了探索線粒體應(yīng)激誘導(dǎo)長壽的表觀調(diào)控機(jī)制，課題組成員首先圍繞線粒體應(yīng)激反應(yīng)通路中重要的轉(zhuǎn)錄因子DVE-1展開。利用免疫沉淀與蛋白質(zhì)譜分析，鑒定到NuRD復(fù)合體的多個(gè)組分與DVE-1互作。同時(shí)，通過遺傳篩選也獲得了lin-40突變體（NuRD復(fù)合體的重要組分之一），可抑制線粒體應(yīng)激誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子DVE-1在細(xì)胞核內(nèi)累積。因此，兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)均表明NuRD復(fù)合體參與調(diào)控線粒體應(yīng)激反應(yīng)。
進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，在線粒體ETC活性降低時(shí)，NuRD復(fù)合體組分在細(xì)胞核中有顯著累積，并伴隨著組蛋白H3乙?；℉3Ac）水平明顯降低，染色質(zhì)濃縮凝集，表現(xiàn)為線蟲腸道細(xì)胞的細(xì)胞核變小凝聚（圖1）。然而，在NuRD組分缺失的情況下，線粒體應(yīng)激導(dǎo)致的H3Ac降低被顯著抑制，染色質(zhì)依然保持相對松散的狀態(tài)（圖1）。因此，NuRD復(fù)合體參與調(diào)控線粒體應(yīng)激誘導(dǎo)的染色質(zhì)重塑。但是，NuRD復(fù)合體是如何感受到線粒體應(yīng)激信號的呢？
圖1. NuRD復(fù)合體組分lin-40突變體抑制線粒體應(yīng)激誘導(dǎo)的染色質(zhì)重塑
研究人員推測：線粒體功能下降后，可能是因?yàn)門CA循環(huán)中citrate的水平降低，導(dǎo)致acetyl-CoA的合成下降。Acetyl-CoA是線粒體關(guān)鍵代謝物之一，它不僅是多種營養(yǎng)物代謝的中間產(chǎn)物，也是細(xì)胞脂質(zhì)合成的前體；另一方面，作為蛋白乙酰化修飾的底物，細(xì)胞內(nèi)acetyl-CoA的水平與組蛋白的乙酰化修飾動態(tài)關(guān)聯(lián)。因此，acetyl-CoA含量的減少，可能是導(dǎo)致H3Ac水平降低，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑的原因之一。
Acetyl-CoA本身并不能穿過線粒體膜，而是通過TCA通路中生成的citrate，從線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中，在ATP檸檬酸裂合酶（ACLY）的作用下生成acetyl-CoA 【9】。另外，乙酸（acetate）在酰基輔酶A合成酶（ACSS2）作用下和丙酮酸（pyruvate）在丙酮酸脫氫酶（PDH）的作用下也能提供細(xì)胞需要的acetyl-CoA 【10, 11】。因此，通過分別回補(bǔ)acetyl-CoA合成通路的前體代謝物citrate、acetate和pyruvate，不僅可以抑制線粒體應(yīng)激狀態(tài)下NuRD在細(xì)胞核中累積，同時(shí)抑制了H3Ac水平的降低和染色質(zhì)的凝聚，并且線粒體應(yīng)激狀態(tài)下線蟲的壽命也被顯著抑制（圖2）。因此，線粒體應(yīng)激后導(dǎo)致的acetyl-CoA水平的下降，通過誘導(dǎo)NuRD復(fù)合體調(diào)控組蛋白乙?；?，重塑染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，進(jìn)而延緩線蟲衰老。
圖2. 回補(bǔ)acetyl-CoA的前體代謝物抑制線粒體應(yīng)激誘導(dǎo)的壽命延長
另一個(gè)有意思的發(fā)現(xiàn)是，雖然回補(bǔ)acetyl-CoA的前體可以抑制線粒體應(yīng)激誘導(dǎo)的表觀調(diào)控，但卻并不能挽救線粒體功能下降后導(dǎo)致的機(jī)體耗氧量降低及蟲體變小的表型。因此，在機(jī)體發(fā)育和衰老過程中，線粒體的能量產(chǎn)生、代謝合成以及信號傳導(dǎo)是由不同通路調(diào)控的。
總的來說，這項(xiàng)研究揭示了acetyl-CoA通過NuRD復(fù)合體整合細(xì)胞內(nèi)代謝水平和機(jī)體營養(yǎng)攝取，利用表觀調(diào)控影響機(jī)體壽命的分子機(jī)制。該研究也進(jìn)一步證明了線粒體作為代謝和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中心在調(diào)控表觀基因組及衰老過程中的重要地位，為利用營養(yǎng)代謝調(diào)控機(jī)體衰老和治療衰老相關(guān)疾病提供了新的思路和理論基礎(chǔ)。
圖3. 線粒體代謝物乙酰輔酶A通過NuRD復(fù)合體調(diào)控表觀基因組并影響壽命
據(jù)悉，田燁課題組的博士研究生朱頔和助理研究員鄔雪影為該論文的共同第一作者，田燁研究員為該論文的通訊作者。中國科學(xué)院遺傳發(fā)育所汪迎春研究員課題組和上海交通大學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院卞遷教授課題組也參與了該研究工作。
田燁課題組主要探索衰老以及衰老相關(guān)疾病中線粒體未折疊蛋白反應(yīng)(UPRmt) 的調(diào)控機(jī)制，該課題組2018年在Cell發(fā)表論文，報(bào)道了發(fā)育調(diào)控的重要因子Wnt參與介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞到腸道細(xì)胞之間線粒體的應(yīng)激反應(yīng)（Cell丨田燁組報(bào)道Wnt介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞到腸道的線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)控——蔡時(shí)青點(diǎn)評）。
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原文鏈接：
https://advances.sciencemag.org/content/6/31/eabb2529
延伸閱讀：
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