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1.線粒體-細(xì)胞核通訊在調(diào)控表觀基因組和衰老中的作用

線粒體是細(xì)胞能量代謝的中心，可以通過三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化產(chǎn)生ATP。線粒體蛋白質(zhì)組大部分是由核基因組編碼的，只有電子傳遞鏈中的13個亞基是由線粒體DNA編碼的。因此，線粒體與細(xì)胞核之間的交流對于協(xié)調(diào)線粒體氧化磷酸化復(fù)合物的表達(dá)、翻譯和組裝至關(guān)重要。在衰老過程中，線粒體功能下降與線粒體氧化磷酸化活性下降、參與三羧酸循環(huán)的酶的水平改變、線粒體DNA突變累積、活性氧產(chǎn)生增加、線粒體蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)密切相關(guān)。線粒體功能失調(diào)可能會破壞線粒體與細(xì)胞核之間的交流，導(dǎo)致與衰老相關(guān)的基因表達(dá)變化(圖1)。

▲圖1 線粒體-細(xì)胞核的交流與衰老

線粒體作為細(xì)胞的代謝中心，不僅為生物合成提供了大量前體物質(zhì)，其中產(chǎn)生的中間代謝物還可以作為表觀修飾的底物，參與蛋白的翻譯后修飾及DNA甲基化修飾(圖2)。因此，線粒體的代謝水平會動態(tài)調(diào)控表觀遺傳修飾，從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)，影響一系列生物學(xué)過程。其中，乙酰輔酶A是蛋白質(zhì)乙酰化修飾的底物，S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine, SAM)會影響組蛋白及DNA的甲基TCA循環(huán)中產(chǎn)生的α-酮戊二酸(α-ketoglutarate, α-KG)是組蛋白及DNA去甲基化的重要調(diào)控因子。然而，琥珀酸(succinate)和延胡索酸(fumarate)則會抑制去甲基化過程。將TCA循環(huán)與氧化磷酸化連接起來的NAD+和FAD也會影響表觀基因組。FAD是賴氨酸去甲基化酶(Lys-specific demethylases, LSDs)的輔因子。NAD+通過影響組蛋白去乙?；窼irtuins調(diào)節(jié)組蛋白乙?；?span>。因此，線粒體損傷后導(dǎo)致其代謝物水平的變化可以通過調(diào)節(jié)表觀基因組，促進(jìn)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的維持并影響衰老進(jìn)程。

▲圖2 線粒體代謝物調(diào)控表觀遺傳修飾

2.線粒體代謝物與表觀基因組相互作用調(diào)節(jié)壽命

線粒體除了給細(xì)胞提供能量之外，作為代謝中心，負(fù)責(zé)許多大分子物質(zhì)(如核苷酸、脂類和蛋白質(zhì))的合成。線粒體代謝物和表觀基因組之間通過非代謝機(jī)制調(diào)節(jié)細(xì)胞核中的表觀修飾，影響基因表達(dá)，從而調(diào)控細(xì)胞穩(wěn)態(tài)與衰老過程。在本節(jié)中，作者總結(jié)了多種線粒體代謝物對壽命的影響，并以乙酰輔酶A，α-KG，NAD⁺和甲硫氨酸為例，討論了它們作為潛在長壽調(diào)節(jié)因子的可能性，以及它們的豐度變化是如何影響表觀基因組和衰老進(jìn)程。

1)乙酰輔酶A

在線粒體中，乙酰輔酶A進(jìn)入三羧酸循環(huán)(也稱檸檬酸循環(huán)或克氏循環(huán))，釋放存儲的能量，并產(chǎn)生中間代謝產(chǎn)物檸檬酸和草酰乙酸等。來源于三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物可以被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)合成其他物質(zhì)。除了在代謝和生物合成中的關(guān)鍵作用之外，乙酰輔酶A也具有傳遞信號的功能，譬如，它可以為蛋白乙?；?如組蛋白乙?；?提供乙?；鶊F(tuán)。在衰老過程中，各種線粒體脅迫或者病理情況都會改變乙酰輔酶A的豐度和在亞細(xì)胞組分中的分布情況。因此，乙酰輔酶A作為信使，將損傷信號從線粒體傳遞到細(xì)胞核，通過調(diào)控細(xì)胞的代謝狀態(tài)從而影響衰老。由于不同組織中組蛋白乙?；S著衰老而變化，未來對乙酰輔酶A的區(qū)域化分布和相對豐度的研究，將會為線粒體代謝物和組蛋白修飾之間的關(guān)系提供新線索，幫助我們更好地理解衰老。

2)α-KG

α-酮戊二酸（α-KG）是三羧酸循環(huán)中異檸檬酸脫氫酶IDH1/2通過氧化脫羧作用催化異檸檬酸產(chǎn)生的中間代謝物。α-KG也是組蛋白去甲基化酶JMJDs和DNA去甲基化酶TETs的底物。因此，α-KG水平的變化能夠通過影響DNA和組蛋白甲基化來調(diào)控核基因表達(dá)。在衰老過程中，線粒體功能的受損及代謝活性的下降會使α-KG的水平降低。有研究報道，在線蟲、果蠅、小鼠中補(bǔ)充α-KG可以延長壽命。這些研究表明α-KG可能是促進(jìn)人類長壽的一個理想的候選因子。最近的一項(xiàng)由Ponce de Leon Health公司資助的研究表明，42個人在服用了Rejuvant (一種基于α-酮戊二酸的藥物)4-10個月可以導(dǎo)致其生物學(xué)年齡有近8歲的逆轉(zhuǎn)。未來通過檢測染色質(zhì)甲基化圖譜來研究補(bǔ)充α-KG是否可以減慢衰老的表觀時鐘還亟待進(jìn)一步探索。

3)NAD⁺

NAD⁺及其還原形式NADH是與線粒體產(chǎn)能緊密相關(guān)的重要代謝物。細(xì)胞中NAD⁺/NADH的比率調(diào)節(jié)多種酶的活性(如組蛋白去乙?；?并影響基因表達(dá)。在不同的模式動物中，NAD⁺的水平會隨著衰老而降低。人類大腦中NAD⁺水平也隨著年齡下降。補(bǔ)充NAD⁺的前體代謝物與壽命之間的關(guān)系已在多個物種中進(jìn)行了深入研究。在早衰疾病模型中，NAD⁺可以通過促進(jìn)線粒體生成、誘導(dǎo)線粒體自噬來改善線粒體功能。因此，通過調(diào)節(jié)NAD⁺的含量以促進(jìn)線粒體與細(xì)胞核之間的交流可以作為延緩衰老過程中代謝水平降低的一種方法。

4)甲硫氨酸

除了在翻譯起始過程中的作用之外，甲硫氨酸參與多種代謝過程，包括甲硫氨酸循環(huán)、轉(zhuǎn)硫途徑、多氨合成。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）主要來源于甲硫氨酸，是甲基的供體，參與組蛋白及DNA甲基化。在細(xì)胞質(zhì)中，葉酸循環(huán)與甲硫氨酸循環(huán)偶聯(lián)來產(chǎn)生SAM，線粒體一碳循環(huán)也可以維持SAM。細(xì)胞質(zhì)的SAM水平?jīng)Q定了組蛋白甲基化水平，鑒于體內(nèi)甲硫氨酸的水平受到線粒體一碳循環(huán)活性的調(diào)控，這些研究提示氨基酸的飲食干預(yù)可以通過表觀遺傳重塑線粒體-細(xì)胞核的交流，從而影響細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和衰老。

3. 線粒體到細(xì)胞核的應(yīng)激信號調(diào)控壽命的表觀遺傳機(jī)制

細(xì)胞的代謝狀態(tài)不僅在衰老過程中會發(fā)生變化，而且容易受到環(huán)境刺激的影響。線粒體受損時會發(fā)出應(yīng)激信號，傳遞給細(xì)胞核以使細(xì)胞適應(yīng)環(huán)境變化。當(dāng)線粒體功能受損時，例如mtDNA突變積累、呼吸鏈功能受損、線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)失衡或ROS含量升高，會導(dǎo)致不同的應(yīng)激通路被激活。這種信號的釋放促進(jìn)了線粒體和細(xì)胞核之間的通信，通過調(diào)控基因表達(dá)，從而導(dǎo)致代謝適應(yīng)和長壽。近期的研究顯示，染色質(zhì)修飾可以響應(yīng)線粒體損傷信號，促進(jìn)線粒體與細(xì)胞核的信號交流，從而留下影響衰老過程的表觀遺傳印記(圖3)。

1）線粒體活性氧(mtROS)

活性氧是正常有氧代謝的副產(chǎn)物。許多年來，活性氧都被認(rèn)為只是導(dǎo)致生物大分子氧化損傷和加速衰老的有害產(chǎn)物。線粒體是活性氧產(chǎn)生的主要來源，特別是自由基，例如超氧化物。然而后續(xù)的許多研究表明mtROS可以作為重要的信號分子調(diào)控衰老、炎癥和癌癥。然而，氧化脅迫響應(yīng)在多大程度上參與衰老過程，是作為原因、結(jié)果，還是僅僅只是相關(guān)性，仍然不清楚。

2）線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（UP^Rmt）

線粒體功能失調(diào)產(chǎn)生的應(yīng)激信號（UP^Rmt），可以誘導(dǎo)細(xì)胞核中的基因表達(dá)，修復(fù)線粒體損傷。雖然嚴(yán)重的線粒體脅迫是有害的，但是發(fā)育過程中適當(dāng)?shù)木€粒體脅迫可以通過表觀調(diào)控對機(jī)體的壽命產(chǎn)生有益效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，線粒體脅迫會造成廣泛的染色質(zhì)重塑，通過多種表觀因子誘導(dǎo)UP^Rmt。因此，染色質(zhì)修飾可以響應(yīng)線粒體損傷，促進(jìn)線粒體到細(xì)胞核的通信，從而留下影響衰老過程的表觀遺傳印記(圖3)。

線粒體脅迫不僅僅可以傳遞信號給同一個細(xì)胞中的細(xì)胞核，還可以被其他組織或器官感知到，來協(xié)調(diào)整個機(jī)體以應(yīng)對線粒體功能失調(diào)，這對于機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和衰老十分重要。在未來，對于系統(tǒng)性協(xié)調(diào)線粒體到細(xì)胞核的脅迫信號網(wǎng)絡(luò)調(diào)控壽命的研究會是一個重要的研究方向。

▲圖3 線粒體到細(xì)胞核的應(yīng)激信號調(diào)控表觀遺傳修飾

4.總結(jié)與展望

盡管線粒體作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中心的重要性不言而喻，但是目前我們對線粒體到細(xì)胞核通訊信號的理解還十分有限。線粒體代謝物的水平和分布在空間和時間上是如何被調(diào)控的？不同組織和器官之間是如何相互交流線粒體代謝水平，共同協(xié)調(diào)機(jī)體整體的代謝和衰老過程的？在今后，組織特異的線粒體代謝組學(xué)分析將會引導(dǎo)我們深入理解線粒體代謝物驅(qū)動表觀遺傳的調(diào)控機(jī)制。線粒體代謝物如何以組織特異的方式影響基因組上特定位點(diǎn)的表觀修飾也是該領(lǐng)域未來值得關(guān)注的重要問題。開發(fā)有關(guān)干預(yù)線粒體到細(xì)胞核通訊的方式，以促進(jìn)細(xì)胞代謝或逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的表觀遺傳變化，也將成為未來延緩衰老或衰老相關(guān)疾病的方法。