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2008年，西班牙國家癌癥研究中心（CNIO）的Maria A. Blasco博士領(lǐng)導(dǎo)的端粒和端粒酶研究組是世上首個(gè)發(fā)現(xiàn)TERRAs的團(tuán)隊(duì)。這是一段非編碼端粒RNAs，屬于染色質(zhì)端粒的一部分。從那時(shí)起，該團(tuán)隊(duì)就致力于研究這些序列有什么作用。

最近他們?cè)凇禢ature Communications》發(fā)表論文，正式回答了這一問題：TERRAs能與多梳復(fù)合體（polycomb complex，PRC）互動(dòng)，后者是著名的基因表達(dá)表觀遺傳調(diào)控因子，它們的這種合作促進(jìn)了端粒的異染色質(zhì)（heterochromatin）裝配。

2016年，CNIO團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了這些RNAs的遺傳起源。在人類細(xì)胞中，大多數(shù)TERRAs轉(zhuǎn)錄自20號(hào)染色體長(zhǎng)臂?！耙?yàn)樗鼈儗儆谛掳l(fā)現(xiàn)的端粒組成，所以有關(guān)它們?cè)隗w內(nèi)的作用基本上還是盲點(diǎn)，”Blasco說。

Blasco和同事構(gòu)建了首個(gè)敲除TERRA位點(diǎn)的細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)TERRA起保護(hù)和維穩(wěn)端粒作用?！耙?yàn)槎肆Ｈ旧|(zhì)富含異染色質(zhì)標(biāo)記，而且這些標(biāo)記影響端粒長(zhǎng)度調(diào)節(jié)，我們不禁發(fā)問，TERRA缺失造成的后果源于什么途徑？”

端粒染色質(zhì)的表觀遺傳調(diào)控

端粒是異染色質(zhì)或稱“沉默染色質(zhì)”的一部分。過去，Blasco課題組已經(jīng)證明，端粒富含組蛋白三甲基化（trimethylation）標(biāo)記（一種異染色質(zhì)的標(biāo)志）。研究還表明，這些標(biāo)記是端粒長(zhǎng)度和端粒重組的重要負(fù)調(diào)控因子。

為了確認(rèn)TERRAs與端粒染色質(zhì)的可能關(guān)系，作者篩查了CRISPR-Cas9系統(tǒng)缺失TERRA后的細(xì)胞端粒異染色質(zhì)標(biāo)志，發(fā)現(xiàn)這種細(xì)胞端粒上的H3K27 三甲基化（H3K27me3）明顯減少，已知H3K27 三甲基化由多梳復(fù)合體催化生成，多梳復(fù)合體是掌管基因沉默的主要調(diào)節(jié)因子。

隨后，他們又證明TERRAs與多梳復(fù)合體組成部分存在互作，它們之間的互作是端粒異染色質(zhì)建立的基礎(chǔ)。

“多梳對(duì)某些基因的沉默和大型DNA結(jié)構(gòu)的正確壓縮都非常重要。不過，還沒有研究證明它的功能與端粒的表觀遺傳狀態(tài)有關(guān)，”合著者Juan José Montero解釋道。“我們發(fā)現(xiàn)，多梳通過與TERRAs相互作用，建立了它對(duì)端粒染色質(zhì)的重要影響作用?！?/p>

TERRAs與多梳的關(guān)系非常有趣，一方面，在維持干細(xì)胞身份、細(xì)胞分化和癌癥等過程中我們都能看到多梳的身影，另一方面，癌癥和衰老與端粒密不可分。

“這一新機(jī)理的發(fā)現(xiàn)對(duì)了解端粒生物學(xué)十分重要，盡管，說TERRAs在某種程度上與衰老或衰老相關(guān)疾病有關(guān)還為時(shí)尚早，我們計(jì)劃在缺失TERRAs的小鼠模型中觀察它們對(duì)正常發(fā)育和各種病理功能的影響?！?/p>