本文首發(fā)自博雅干細胞
作者：上海大學 Dr.ZHU
專家審核：江蘇大學附屬醫(yī)院 李晶 教授
皮膚是一個復雜的器官，具有重要的身體屏障功能，且很容易受到各種各樣的傷害。例如，急性創(chuàng)傷是由外傷或手術(shù)切口引起、慢性皮膚創(chuàng)傷是糖尿病常見的并發(fā)癥，急性燒傷、 寒冷、高溫、干燥以及紫外線等都會使肌膚屏障受損。
近年來的研究表明干細胞在再生醫(yī)學中具有巨大的治療潛力，通過分泌抗炎、抗纖維化和促血管生成活性的因子，如可溶性分子（生長因子、細胞因子）或細胞外囊泡（微粒子、外泌體）等來改善創(chuàng)面愈合過程。除了傳統(tǒng)的使用干細胞治療創(chuàng)傷的方法外，近年來還出現(xiàn)了新的趨勢——單獨使用干細胞外泌體[1]。
外泌體：“無細胞的細胞治療”
干細胞外泌體，是一種能被大多數(shù)干細胞分泌的微小囊泡，直徑大約在30-150nm，由脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸組成。外泌體一旦通過胞吐作用從干細胞中釋放，復雜的混合因子能作為信號分子傳遞給其他細胞，從而改變其他細胞的功能。
外泌體被包裹在堅硬的雙層膜中，雙層膜保護外泌體的內(nèi)容物，使外泌體能夠在組織中長距離移動。干細胞外泌體因在上皮組織的增殖、遷移、再生、炎癥和瘢痕控制等方面的作用，有望成為“無細胞的細胞治療”工具[2]。
已有研究表明外泌體是干細胞旁分泌作用的主要介質(zhì)，它們的內(nèi)容物 (mRNA、microRNA、各種抗凋亡和促血管生成因子)被發(fā)現(xiàn)可誘導成纖維細胞的遷移和增殖以及膠原的合成。
外泌體在創(chuàng)面愈合各個階段發(fā)揮的作用
皮膚創(chuàng)面愈合是一個復雜而精細的過程，大致可分為三個階段：炎癥期、增殖期和重塑期。
在炎癥早期，中性粒細胞是最重要的細胞，負責吞噬和細胞因子的釋放來誘發(fā)炎癥。在炎癥后期，巨噬細胞成為主導細胞類型，并起控制炎癥的作用。研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞來源的外泌體可促進受體巨噬細胞向抗炎M2表型轉(zhuǎn)變。它們還能調(diào)節(jié)B淋巴細胞的活化、分化和增殖，并能抑制T淋巴細胞的增殖。
此外，間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體可以將活化的T淋巴細胞轉(zhuǎn)化為T調(diào)節(jié)表型，從而發(fā)揮免疫抑制作用。用脂多糖預處理間充質(zhì)干細胞釋放富含microRNA let-7b的外泌體，當內(nèi)化時，let-7b可以通過抑制TLR4/NF-κB通路和激活STAT3/ AKT通路調(diào)節(jié)巨噬細胞極化[3]。
增殖期開始于受傷后第4天，結(jié)束于第20天左右，參與增殖階段的細胞功能是復雜的，以遷移、增殖、細胞外基質(zhì)沉積和血管生成為標志，通過不同的機制來實現(xiàn)。干細胞外泌體可以改善皮膚細胞（如成纖維細胞和角質(zhì)形成細胞）的遷移和增殖。此前有報道，來自人脂肪源間充質(zhì)干細胞的外泌體可以加速真皮成纖維細胞和角質(zhì)形成細胞的遷移和增殖，并激活AKT通路[4]。
正常的疤痕是傷口愈合的重塑期。然而，過度瘢痕是由肌成纖維細胞產(chǎn)生的膠原蛋白異常和皮膚功能喪失造成的。研究表明，人羊膜干細胞外泌體也可以通過控制細胞外基質(zhì)的沉積來減少瘢痕，部分原因可能是通過刺激基質(zhì)金屬蛋白酶-1 (MMP-1)實現(xiàn)的[5]。
人臍帶干細胞外泌體在小鼠模型中通過抑制TGF-β/SMAD2途徑抑制肌成纖維細胞的分化。這些外泌體內(nèi)容物中含有的MicroRNAs可能是造成肌成纖維細胞分化的重要原因[6]。
外泌體避免皮膚衰老損傷
紫外線損傷和老化會影響細胞外基質(zhì)膠原蛋白和彈性蛋白，這兩者都是防止皮膚脫水以及保持皮膚緊致和彈性的關(guān)鍵。干細胞外泌體在組織修復方面的潛力也引起了人們對其避免衰老損傷能力的興趣。
從人類胚胎干細胞分化而來的內(nèi)皮前體細胞的干細胞條件培養(yǎng)基已被用于皮膚再生研究，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)可以改善女性的皮膚皺紋和皮膚外觀[7]。
此外，有報道表明，來自iPSCs的外泌體可以恢復老年人皮膚成纖維細胞的功能，作者報道稱，經(jīng)iPSC外泌體預處理的皮膚成纖維細胞能夠抵抗UVB的光老化，并且不會過度表達基質(zhì)降解酶MMP-1/3，相反，它們會像年輕的成纖維細胞一樣高表達I型膠原[8]。
展望
在臨床上，干細胞外泌體主要治療燒傷、燙傷、皮膚潰瘍，再生健康皮膚；用在護膚方面，主要是對外傷受損、衰老、中毒皮膚進行修復，全面調(diào)理皮膚、改善膚質(zhì)，令肌膚恢復年輕、健康的狀態(tài)。
未來，還可以將干細胞來源的外泌體和有機生物材料結(jié)合起來，以增強愈合過程?；蛘咄ㄟ^干細胞與其他類型細胞的共培養(yǎng)，以及利用不同的化學物質(zhì)或細胞培養(yǎng)基進行基因修飾或預處理來提高干細胞外泌體促進愈合的潛能。另外，通過闡明干細胞外泌體在組織再生中的調(diào)控機制，可以制備出具有特定靶點的定制外泌體，用于高效精準醫(yī)療。
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