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ALDH1 或CD44 /CD24^-是目前公認(rèn)的乳腺癌干細(xì)胞標(biāo)志物，在細(xì)胞成瘤實(shí)驗(yàn)中，ALDH1 、CD44 /CD24^-已被證實(shí)具有較強(qiáng)的成瘤能力和轉(zhuǎn)移侵襲能力^[1]。ALDH作為乳腺腫瘤干細(xì)胞（BCSC）的標(biāo)志物，是一類涉及細(xì)胞中醛氧化成羧酸、維甲酸和γ-氨基丁酸生物合成的酶家族，在腫瘤干細(xì)胞自我更新和分化中起重要作用^[2]。ALDH1是哺乳動物的主要酶-醛脫氫酶，介導(dǎo)視黃醛向維甲酸的轉(zhuǎn)化，與乳腺癌惡性程度、轉(zhuǎn)移、侵襲及預(yù)后不良有關(guān)。在化療后ALDH1 細(xì)胞數(shù)量增加。與CD44 /CD24^-類似，ALDH1在BCSC群體中亦表現(xiàn)出活性增加。Intriguingly等^[3]研究表明，ALDH1活性細(xì)胞群僅與CD44 /CD24^-BCSC群體稍有重疊。雖然ALDH1 /CD44^＋/CD24^-/low細(xì)胞的數(shù)量非常少，但該群體的致瘤能力最高^[4]。

在2003年，Al-Hajj等^[5]最先分離出人“乳腺癌干細(xì)胞”，CD44 /CD24^-亦被用作分離BCSCs的可靠表型。CD44是一種與多種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白結(jié)合的跨膜糖蛋白，其中透明質(zhì)酸最為常見。透明質(zhì)酸是細(xì)胞黏附、運(yùn)動、遷移、增殖、侵襲和血管生成的關(guān)鍵因素^[6]。相反，在CD44 /CD24^-干細(xì)胞中CD24是一個(gè)小表面糖蛋白，它的缺失能增強(qiáng)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移^[7]。隨后的功能研究表明，CD44參與了乳腺癌和其他腫瘤（結(jié)腸癌、膀胱癌）的發(fā)生和轉(zhuǎn)移^[8]?，F(xiàn)就近年來ALDH 和CD44 /CD24^-在乳腺癌治療抵抗性中的研究進(jìn)展綜述如下。

高CD44 /CD24^-比率與細(xì)胞增殖能力和致瘤性相關(guān)

CD44 /CD24^-是一個(gè)CSC通用標(biāo)志物,而CD44 CD24^-/low作為CSC標(biāo)志物則具有組織特異性^[9]。為了研究CSC標(biāo)志物與腫瘤增殖能力之間的關(guān)系，Li等^[10]利用流式細(xì)胞術(shù)分析和免疫染色法檢測了MCF-7（Luminal A）、SK-BR-3（HER2陽性）、MDA-MB-468（基底上皮）和MDA-MB-231（三陰性亞型）等4種乳腺癌細(xì)胞株CD44、CD24和ALDH1的表達(dá)及細(xì)胞增殖能力，首先檢測Ki-67（是一種常用于增殖能力的指標(biāo)）的表達(dá)。免疫染色熒光圖像定量分析顯示基礎(chǔ)間充質(zhì)細(xì)胞系MDA-MB-231中Ki-67表達(dá)最高，其次是基底上皮細(xì)胞株MDA-MB-468，HER2陽性細(xì)胞株SK-BR-3和Lumina A細(xì)胞株MCF-7。該趨勢與這些細(xì)胞株中檢測到的CD44 /CD24^-比率相同，表明CD44 /CD24^-比率與細(xì)胞增殖能力呈正相關(guān)。

通過比較異種移植模型中四種亞型細(xì)胞株的致瘤性，進(jìn)一步研究高CD44 / CD24^-比率是否與乳腺癌細(xì)胞的腫瘤發(fā)生相關(guān)。從動物模型動物可得出結(jié)論，只有注射了最高CD44 / CD24^-比率的MDA-MB-231細(xì)胞小鼠才能產(chǎn)生腫瘤，而其他三種細(xì)胞株則不能，提示具有高CD44 /CD24^-比率的細(xì)胞才具有更強(qiáng)的增殖和自我更新能力^[10]。

ALDH1 與腫瘤轉(zhuǎn)移能力相關(guān)

將腫瘤干細(xì)胞植入四個(gè)亞型（LuminalA、HER-2陽性、基底上皮型及三陰性）的雌性BALB / c裸鼠的乳腺脂肪墊中。通過流式細(xì)胞儀和免疫染色法測定，在MDA-MB-231（ALDH為最高）顯示肝臟中轉(zhuǎn)移區(qū)域的最大尺寸（9.1327 mm²），表明該細(xì)胞株具有最強(qiáng)的轉(zhuǎn)移潛力。說明ALDH1表達(dá)與乳腺癌的轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān)。進(jìn)一步遷移實(shí)驗(yàn)和傷口愈合試驗(yàn)研究細(xì)胞遷移能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有最高ALDH1表達(dá)的MDA-MB-231細(xì)胞表現(xiàn)出更高水平的隨機(jī)遷移能力，而具有低ALDH1表達(dá)的MCF-7和MDA-MB-468細(xì)胞僅表現(xiàn)出小部分遷移。此與傷口愈合測定的結(jié)果一致，表明MDA-MB-231的遷移距離是MCF-7的6倍和MDA-MB-468的12倍。通過使用小干擾RNA（siRNA）抑制ALDH表達(dá)，細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力降低，表明ALDH1與細(xì)胞遷移呈正相關(guān)^[11]。

ALDH與CD44 /CD24^-的放療耐受性差異

放療仍是乳腺癌治療預(yù)處理程序的重要組成部分。早期乳房手術(shù)后癌癥患者的放療已被證明可以改善局部控制和生存，但放療對腫瘤生長的完全控制力仍較低，這表明多數(shù)乳腺癌患者并不能從放療中受益?；颊叩陌┘?xì)胞將對治療產(chǎn)生抵抗。Alysha等^[4]利用流式細(xì)胞儀對兩種不同的人乳腺癌細(xì)胞株（MDA-MB-231，MDA-MB-468）進(jìn)行分析，將兩種乳腺癌細(xì)胞分離成干細(xì)胞樣ALDHhighCD44 和ALDHlowCD44^-細(xì)胞群，結(jié)果照射后具有乳腺癌干細(xì)胞特征的（ALDH1highCD44 ）細(xì)胞數(shù)量明顯大于ALDHlowCD44^-細(xì)胞數(shù)，表明乳腺癌干細(xì)胞特有的細(xì)胞亞群（ALDH1highCD44 ）細(xì)胞體外顯示出對放療的增強(qiáng)抗性。此外，ALDH1high/CD44 /CD24^-/low細(xì)胞通過增殖和遷移實(shí)驗(yàn)測定顯示出比ALDH1lowCD44^-/CD24^-/low細(xì)胞更高的增殖、集落形成、黏附、轉(zhuǎn)移和侵襲能力。這些表明富含ALDH1high/CD44 /CD24^-low細(xì)胞的乳腺癌干細(xì)胞是抗輻射治療中人乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的重要因素。通過Yan等^[13]建立的實(shí)驗(yàn)研究，從人乳腺癌MCF-7細(xì)胞株中分離出全反式維甲酸（ATRA），獲得長期耐輻射能力。MCF7/C6(放療不敏感乳腺癌細(xì)胞)，其MCF7/C6細(xì)胞中富含CD44 /CD24^-/low腫瘤干細(xì)胞，以及與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移傳遞顯著相關(guān)的E-鈣黏蛋白的含量，增加致瘤潛力及對放射性細(xì)胞的抵抗力。并且在過表達(dá)CD44 的MCF7/C6細(xì)胞中，siRNA介導(dǎo)的CD44 抑制，導(dǎo)致細(xì)胞侵襲和遷移減少近70%，間隙填充率降低，這些結(jié)果表明富含CD44 的BCSC確實(shí)存在于抗輻射的MCF7/C6群體中，并且CD44 還可用作治療抗輻射乳腺癌的有效治療靶標(biāo)^[14]。

ALDH 與CD44 /CD24^-在乳腺癌蒽環(huán)類及紫杉類藥物耐藥性中的差異

為明確乳腺癌干細(xì)胞體外化療耐藥與腫瘤干細(xì)胞亞群之間的關(guān)系，驗(yàn)證ALDH1 腫瘤干細(xì)胞對化療的耐藥性，并與乳腺癌患者預(yù)后相關(guān)的程度。Tanei等^[15]通過免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測了108例乳腺癌患者新輔助化療前后腫瘤組織標(biāo)本的ALDH1表達(dá)，發(fā)現(xiàn)ALDH1 乳腺癌患者病理完全緩解率顯著低于ALDH1^-患者；在78例未取得病理完全緩解的患者中，9例患者的ALDH1 細(xì)胞比例在新輔助化療后顯著增加，其中3例由0增加到1 ，2例由1 增加到2 ，2例由1 增加到3 ，2例由2 增加到3 ，提示ALDH1 與乳腺癌化療耐藥性相關(guān)。

為進(jìn)一步明確ALDH在蒽環(huán)類藥物化療中的耐受性，用全反式維甲酸預(yù)處理增強(qiáng)表柔比星和5-Fu對MCF7/C6細(xì)胞的克隆形成細(xì)胞殺傷作用。ALDH 對誘導(dǎo)分化、侵襲和遷移及對MCF7/C6化療敏感性的潛在影響細(xì)胞進(jìn)行了研究。ATRA治療誘導(dǎo)MCF7/C6細(xì)胞分化，導(dǎo)致侵襲和遷移減少，并增加對表柔比星治療的敏感性。治療耐藥性乳腺癌，特別是對于轉(zhuǎn)移性病變。ATRA作為表柔比星（乳腺癌患者的一線治療選擇）敏化劑的基本原理。

三陰性乳腺癌是乳腺癌的侵略性變體。由于缺乏解決分子靶點(diǎn)的問題，因此用于治療的化療藥物較少。紫杉類和蒽環(huán)類藥物是早期和轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌化療的一線治療藥物。Wang等^[16]研究ALDH是否對人乳腺癌的化療耐藥有臨床意義，使原發(fā)性乳腺癌患者（n=108）接受紫杉醇和表柔比星順序化療的新輔助化療，30例（27.8%）患者達(dá)到病理完全緩解（pCR）。ALDH1陽性腫瘤與低pCR率（9.5% vs. 32.2%；P=0.037）顯著相關(guān)，但CD44 /CD24^-腫瘤細(xì)胞比例與pCR率間無顯著相關(guān)性。在78例未獲得pCR的患者中研究新輔助化療前后CD44 /CD24^-或ALDH1陽性腫瘤細(xì)胞比例變化。結(jié)果新輔助化療后ALDH1陽性腫瘤細(xì)胞比例顯著增加，而CD44 /CD24^-腫瘤細(xì)胞則無此現(xiàn)象。CD44 CD24^-/low的乳腺癌干細(xì)胞未表現(xiàn)出顯著性耐藥，通過化療耐藥性比較，ALDH1 是比CD44 CD24^-/low更好的乳腺癌干細(xì)胞標(biāo)志物，對于鑒定乳腺癌干細(xì)胞對化學(xué)療法的抗性具有更顯著的預(yù)測性標(biāo)記。

HER2過表達(dá)調(diào)節(jié)ALDH陽性干細(xì)胞比例增加 

人源化抗HER2抗體曲妥珠單抗（赫賽?。┮殉蔀橹委烪ER2過表達(dá)乳腺癌的重要制劑，但在接受輔助治療患者中仍有部分復(fù)發(fā)。1/3的晚期疾病患者無反應(yīng)，多數(shù)初始反應(yīng)患者在1年內(nèi)表現(xiàn)出疾病進(jìn)展。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基于分子分型和ALDH1在乳腺癌各種亞型中的表達(dá)，研究了62例乳腺癌患者分子分型。其中26例是LuminalA（42%），15例為Luminal B（24%），13例（21%）屬于HER2富集亞組，8例（13%）屬于三陰性組。在各種分子亞型中觀察到ALDH1表達(dá)水平的顯著差異，但在三陰性和HER2過表達(dá)類型中最常見，表明HER2和ALDH之間存在正相關(guān)關(guān)系。

HER2過表達(dá)通過調(diào)節(jié)干/祖細(xì)胞（主要是ALDH）的比例來增加乳腺癌的致瘤性。為了確定HER2過表達(dá)對CSC群體的影響，通過Aldefour實(shí)驗(yàn)標(biāo)記ALDH。我們分別穩(wěn)定感染了三種乳腺癌細(xì)胞株：MCF7、SUM149和SUM159，分別用HER2感染或DsRed慢病毒轉(zhuǎn)染。用Western blotting證明感染的效率，導(dǎo)致Aldefour HER2陽性過表達(dá)。為進(jìn)一步檢查HER2表達(dá)以維持干細(xì)胞表型的需要，我們測試了HCC1954細(xì)胞中基于載體的短發(fā)夾RNA（顯示HER2擴(kuò)增的細(xì)胞株）。通過Western blotting評估，HER2的作用降低，HER2表達(dá)降低約80％。對照轉(zhuǎn)染的細(xì)胞株中，為含有6％～10％的Alde陽性細(xì)胞群，并且HER2表達(dá)的敲低使Alde陽性細(xì)胞群減少至少2％。這些結(jié)果補(bǔ)充了功能研究并表明HER2擴(kuò)增細(xì)胞中的連續(xù)性。HER2過表達(dá)對于維持乳腺癌干細(xì)胞的數(shù)量是必需的。確定HER2過表達(dá)可以調(diào)節(jié)富含ALDH的乳腺癌干細(xì)胞數(shù)量增加^[17]。

PI3K/Akt信號通路通過HER2介導(dǎo)ALDH腫瘤干細(xì)胞的表達(dá)

HER2陽性乳腺癌PIK3CA基因突變率高達(dá)25%，該基因突變能激活PI3K-Akt信號通路并促進(jìn)HER2介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞上皮轉(zhuǎn)化，改變HER2過表達(dá)腫瘤的內(nèi)在表型，進(jìn)而導(dǎo)致抗HER2靶向治療耐藥^[18]，通過Western blotting檢測從對照或過表達(dá)HER2細(xì)胞株中分離的Alde陽性和Alde陰性細(xì)胞群中的Akt磷酸化水平。與從相同細(xì)胞株分離的Alde陰性細(xì)胞相比，Alde陽性細(xì)胞顯示出更高的Akt磷酸化，導(dǎo)致用曲妥珠單抗治療后Alde陽性SUM159-HER2細(xì)胞群減少80%。SUM159-HER2細(xì)胞的處理使Aldefluor陽性細(xì)胞數(shù)量減少到與轉(zhuǎn)染DsRed慢病毒的對照細(xì)胞相同水平，表明該抗體抑制HER2信號傳導(dǎo)至基線水平。用ALDH-1單克隆抗體進(jìn)行的免疫熒光染色亦證實(shí)曲妥珠單抗降低干細(xì)胞百分比的能力。曲妥珠單抗治療SUM159-HER2細(xì)胞后，我們發(fā)現(xiàn)HER2表面表達(dá)減少約50%，而曲妥珠單抗治療的主要機(jī)制是抑制HER2表達(dá)。HER2過表達(dá)在乳腺癌干細(xì)胞中的影響敏感，但在不耐受曲妥珠單抗的治療中，此由PI3激酶/Akt通路介導(dǎo)^[17]。

高CD44 /CD24^-比例和ALDH1 的腫瘤干細(xì)胞與乳腺癌治療抵抗性間為正相關(guān)關(guān)系。然而，這兩種干細(xì)胞標(biāo)志物在不同亞型的乳腺癌中表達(dá)不同，并且在腫瘤進(jìn)展中有不同功能。高CD44 /CD24^-比率與細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生有更高相關(guān)性，而ALDH1 與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)。其中在抗輻射的細(xì)胞群體中確實(shí)存在富含CD44 的BCSC，且CD44 可用作治療放射抗性乳腺癌的有效治療靶標(biāo)，在耐受蒽環(huán)類化療中，ALDH1 是比CD44 /CD24^-敏感的乳腺癌干細(xì)胞標(biāo)志物。曲妥珠單抗通過抑制PI3-K/Akt信號通路降低乳腺癌細(xì)胞中ALDH陽性細(xì)胞比例，且HER2過表達(dá)能調(diào)節(jié)ALDH陽性干細(xì)胞比例。HER2蛋白是乳腺癌中CSC的關(guān)鍵驅(qū)動因素，即使在HER2未過表達(dá)/擴(kuò)增的情況下，這可能解釋了曲妥珠單抗治療在HER2陰性BC中良好的臨床效果，HER2過表達(dá)能增加表達(dá)醛脫氫酶（ALDH）的CSC群體，增強(qiáng)侵襲性和促進(jìn)腫瘤發(fā)生^[19]。ALDH1 是乳腺癌生物學(xué)侵襲性行為的顯型，轉(zhuǎn)移是影響腫瘤患者預(yù)后的重要指標(biāo)之一，轉(zhuǎn)移潛能的大小是評價(jià)腫瘤患者預(yù)后的關(guān)鍵。兩者相比，ALDH1 在諸多方面更具有優(yōu)越性。

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【參考文獻(xiàn)】

[1]Shima H, Yamada A, Ishikawa T, et al. Are breast cancer stem cells the key toresolving clinical issues in breast cancer therapy[J]. Gland Surg, 2017, 6(1):82-88. DOI: 10.21037/gs.2016.08.03.

 [2] Velasco-Velázquez MA, Homsi N, de laFuente M, et al. Breast cancer stem cells[J]. The International Journal ofBiochemistry & Cell Biology, 2012, 44(4): 573-577.DOI:10.1016/j.biocel.2011.12.020.

 [3] Tomita H, Tanaka K, Tanaka T, et al.Aldehyde dehydrogenase 1A1 in stem cells and cancer[J]. Oncotarget, 2016,7(10):11018-11032. DOI: 10.18632/oncotarget.6920.

 [4] Duru N, Fan M, Candas D, et al.HER2-associated radioresistance of breast cancer stem cells isolated fromHER2-negative breast cancer cells[J]. Clin Cancer Res, 2012, 18(24): 6634-6647.DOI:10.1158/1078-0432.

[5] 周鑫, 吳誠義. CD44 /CD24-/low在乳腺癌中的表達(dá)及其與含蒽環(huán)類藥物化療方案敏感度的關(guān)系[J]. 腫瘤防治研究, 2012,39(8): 966-969. DOI：10.3971/j.issn.1000-8578.2012.08.021.

[6] 王安安, 吳恒宇, 劉磊,等. 三陰性乳腺癌組織中腫瘤干細(xì)胞相關(guān)標(biāo)記物CD44^ /CD24^-/low和ALDH1 的表達(dá)及意義[J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新, 2017, 14(25): 23-27.DOI：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.25.006.

[7]Kwon MJ, Han J, Seo JH, et al. CD24 overexpression is associated with poorprognosis in luminal a and triple-negative breast cancer[J]. PLoS One, 2015,10(10): e0139112. DOI:10.1371/journal.pone.0139112.

.[8] 華云旗, 毋永娟, 譚亞琴, 等. CD44、CD24在結(jié)直腸癌和腺瘤中的表達(dá)及其致瘤和侵襲能力的研究[J]. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2015, 37(5): 407-412.DOI:10.16343/j.cnki.issn.2095-512x.2015.05.002.

 [9] Sun HM, Jia J, Wang XL, et al. CD44 /CD24?breast cancer cells isolated from MCF-7 cultures exhibit enhanced angiogenicproperties[J]. Clin Transl Oncol, 2013, 15(1): 46-54.DOI:10.1007/s12094-012-0891-2.

[10]Li WZ, Ma HL, Zhang J, et al. Unraveling the roles of CD44/CD24 and ALDH1 ascancer stem cell markers in tumorigenesis and metastasis[J]. Sci Rep, 2017, 7(1):13856. DOI:10.1038/s41598-017-14364-2.

[11] Chun J, Kim YS . Platycodin D inhibitsmigration, invasion, and growth of MDA-MB-231 human breast cancer cells viasuppression of EGFR-mediated Akt and MAPK pathways[J]. Chemico-BiologicalInteractions, 2013, 205(3): 212-221. DOI：10.1016/ j.cbi.2013.07.002.

 [12] Zhong Y, Shen SJ, Zhou YD, et al. ALDH1is a better clinical indicator for relapse of invasive ductal breast cancerthan the CD44 /CD24? phenotype[J]. Med Oncol, 2014, 31(3): 864.DOI:10.1007/s12032-014-0864-0.

 [13] Yan YW, Li Z, Xu X, et al. All-transretinoic acids induce differentiation and sensitize a radioresistant breastcancer cells to chemotherapy[J]. BMC Complement Altern Med, 2016, 16: 113.DOI:10.1186/s12906-016-1088-y.

 [14] Ge GQ, Zhou C, Ren Y, et al. EnhancedSLC34A2 in breast cancer stem cell-like cells induces chemotherapeuticresistance to doxorubicin via SLC34A2-Bmi1-ABCC5 signaling[J]. Tumor Biol,2016, 37(4): 5049-5062. 

DOI:10.1007/s13277-015-4226-0.

[15]Tanei T, Morimoto K, Shimazu K, et al. Association of breast cancer stem cellsidentified by aldehyde dehydrogenase 1 expression with resistance to sequentialPaclitaxel and epirubicin-based chemotherapy for breast cancers[J]. ClinicalCancer Research, 2009, 15(12): 4234-4241. DOI：10.1158/ 1078-0432.CCR-08-1479.

 [16] Wang H, Wang L, Song Y, et al.CD44( )/CD24(-) phenotype predicts a poor prognosis in triple-negative breastcancer[J]. Oncol Lett,  2017,14(5):5890-5898. DOI: 10.3892/ol.2017.6959.

 [17] Martin-Castillo B, Lopez-Bonet E, CuyàsE, et al. Cancer stem cell-driven efficacy of trastuzumab (Herceptin): towardsa reclassification of clinically HER2-positive breast carcinomas[J].Oncotarget, 2015, 6(32): 32317-32338. DOI:10.18632/oncotarget.6094.

[18] 邵喜英, 鄭亞兵, 王曉稼. 乳腺癌 PIK3CA 基因突變與抗 HER2靶向治療療效的相關(guān)性[J]. 國際腫瘤學(xué)雜志, 2016, V43(9): 699-702. 

DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-422X.2016.09.015.

[19] Korkaya H, Kim GI,Davis A, et al. Activation of an IL6 inflammatory loop mediates trastuzumabresistance in HER2 breast cancer by expanding the cancer stem cell population[J].Mol Cell, 2012, 47(4): 570-584. DOI: 10.1016/j.molcel.2012.06.014.