外泌體（Exosomes）是干細(xì)胞釋放的納米級(jí)細(xì)胞外囊泡（EV）。外泌體通過(guò)在細(xì)胞之間傳遞信號(hào)分子和改變靶細(xì)胞的特定功能在細(xì)胞間通訊中起主要作用[1]。近年來(lái)，外泌體在抗衰等醫(yī)美領(lǐng)域的研究越來(lái)越多。越來(lái)越多的證據(jù)表明，干細(xì)胞來(lái)源的外泌體（包括間充質(zhì)干細(xì)胞、臍帶來(lái)源的間充質(zhì)細(xì)胞、脂肪來(lái)源的干細(xì)胞和多能干細(xì)胞）由于其再生和抗炎能力，也可用于各種皮膚病[1]。應(yīng)該說(shuō)，外泌體在皮膚科有著廣闊的應(yīng)用前景。外泌體是由幾乎所有細(xì)胞釋放的內(nèi)源性納米囊泡（30-200 nm），其中包含與細(xì)胞類(lèi)型相關(guān)功能相關(guān)的廣泛生物分子（microRNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和其他信號(hào)分子）。所以，外泌體實(shí)際上是多種活性物質(zhì)的混合物。外泌體比干細(xì)胞小得多，比干細(xì)胞更容易被皮膚吸收。且規(guī)避了干細(xì)胞應(yīng)用的倫理問(wèn)題。外泌體隨時(shí)間推移進(jìn)入角質(zhì)形成細(xì)胞
圖源：參考文獻(xiàn)1
特應(yīng)性皮炎 （AD）是一種慢性、復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。皮膚屏障受損也在AD發(fā)病中發(fā)揮重要作用。皮膚屏障修復(fù)療法已成為AD的基礎(chǔ)治療。研究顯示，外泌體具有改善系統(tǒng)性炎癥和修復(fù)表皮層皮膚屏障的作用。Cho等[3]的研究顯示，人脂肪組織的間充質(zhì)干細(xì)胞（ASC）來(lái)源的外泌體通過(guò)減少小鼠模型中的全身炎癥來(lái)改善AD 癥狀。外泌體處理小鼠的耳廓厚度降低，外泌體顯著降低了浸潤(rùn)肥大細(xì)胞的數(shù)量和血清 IgE 水平。他們還分析了炎性細(xì)胞因子的mRNA 水平，并證實(shí)外泌體劑量依賴性地降低了皮膚病變中IL-4、L-23 和TNF-α等細(xì)胞因子mRNA 水平的上調(diào)。這些數(shù)據(jù)表明，全身性外泌體給藥可通過(guò)減少炎癥反應(yīng)來(lái)改善AD癥狀[3]。另一項(xiàng)研究顯示，外泌體不僅能夠減輕炎癥，還能夠改善表皮通透性屏障功能[4]。研究表明，外泌體可促進(jìn)神經(jīng)酰胺和二氫神經(jīng)酰胺的合成，進(jìn)而促進(jìn)板層小體的形成和分泌[4]。外泌體誘導(dǎo)神經(jīng)酰胺的從頭合成，并可以調(diào)節(jié)多種基因表達(dá)過(guò)程，包括角質(zhì)形成細(xì)胞分化、細(xì)胞周期和免疫反應(yīng)。但迄今為止，尚未發(fā)表關(guān)于外泌體治療AD的臨床試驗(yàn)。外泌體在AD中的實(shí)際應(yīng)用可行性需要進(jìn)一步研究。外泌體治療AD的可能機(jī)制
瘢痕
瘢痕會(huì)影響美觀，并導(dǎo)致負(fù)面情緒。盡管基于間充質(zhì)干細(xì)胞的療法在瘢痕治療中引起了廣泛關(guān)注，但間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫原性等缺點(diǎn)。目前，已有不少使用外泌體治療瘢痕的體內(nèi)及體外研究。Zhao等的研究表明，外泌體在體外促進(jìn)成纖維細(xì)胞的遷移和增殖，并減少膠原蛋白沉積[6]。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，外泌體通過(guò)重塑膠原纖維排列，促進(jìn)傷口愈合過(guò)程。Jiang等的研究顯示，皮下注射外泌體可有效重塑病理性瘢痕損傷，減少炎癥分子信號(hào)，并減輕小鼠創(chuàng)傷模型中的膠原蛋白沉積[7]。基于這些研究，韓國(guó)學(xué)者使用外泌體作為點(diǎn)陣CO2激光治療痤瘡瘢痕的輔助治療。他們的臨床觀察結(jié)果顯示，聯(lián)合使用外泌體治療的一側(cè)比單用激光治療的對(duì)照側(cè)對(duì)于瘢痕的改善更加明顯[8]。以上研究結(jié)果提示，外泌體可能有助于瘢痕的恢復(fù)。圖源：參考文獻(xiàn)8
脫發(fā)
脫發(fā)是常見(jiàn)的皮膚問(wèn)題。Huh 等的一項(xiàng)初步研究顯示， 12 周的外泌體治療增加了20名雄激素性脫發(fā)（AGA）患者的平均頭發(fā)密度和厚度[9]。他們還報(bào)告說(shuō)，外泌體刺激毛囊增殖，加速生長(zhǎng)期，并保護(hù)毛囊免受活性氧的傷害。Park等回顧性分析了ASC來(lái)源外泌體在39例AGA患者中的療效。32名患者每周局部應(yīng)用ASC來(lái)源的外泌體聯(lián)合微針治療，共12 周。12周后，平均毛發(fā)密度和平均毛發(fā)厚度顯著增加，未見(jiàn)任何不良反應(yīng)[10]。以上兩項(xiàng)研究都屬于非對(duì)照觀察，Huh 等的研究只發(fā)布了摘要，而Park等的研究則以通訊形式發(fā)表，對(duì)其研究結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。先前的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞有可能通過(guò)對(duì)表皮黑素細(xì)胞的抑制和抗黑色素生成作用來(lái)治療色素沉著過(guò)度。最近的研究表明，外泌體與膚色的形成和黑色素細(xì)胞-角質(zhì)形成細(xì)胞的相互作用有關(guān)[13]。Cicero等的研究表明，外泌體與酪氨酸酶（黑色素生物合成中的關(guān)鍵酶）的表達(dá)有關(guān)，外泌體攜帶調(diào)節(jié)色素沉著的miRNA[14]。有研究報(bào)道，人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞來(lái)源的外泌體以旁分泌方式調(diào)節(jié)黑色素生成活性，從而參與了膚色的形成。Cho等報(bào)道， ASC來(lái)源的外泌體在體外降低了B16F10 黑色素瘤細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)黑色素水平[16]。他們還進(jìn)行了半側(cè)臉臨床研究，以評(píng)估亮膚的效果。結(jié)果顯示，黑色素水平在治療后4 周在面部外泌體測(cè)試側(cè)明顯低于對(duì)照側(cè)。然而，該研究對(duì)納入的21 名年齡在 39-55 歲之間、面部有色素沉著的女性志愿者并未明確診斷各自患有哪種色素增加性皮膚病且該研究是唯一一篇外泌體調(diào)節(jié)黑色素的臨床研究，其研究結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。在一項(xiàng)體外研究中，來(lái)源于人類(lèi)誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞(iPSC)的外泌體降低了MMP-1/3 和衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶的過(guò)表達(dá)，并促進(jìn)了I 型膠原蛋白的合成[17]。在Liang 等進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，皮下注射ASC來(lái)源的外泌體增強(qiáng)了I型膠原蛋白的表達(dá)，并抑制了MMP-1/3在光老化大鼠皮膚中的過(guò)表達(dá)[18]。此外，Gao等報(bào)道ASC來(lái)源的外泌體可以通過(guò)調(diào)節(jié)核因子E2 相關(guān)因子2和MAPK/AP-1信號(hào)通路來(lái)改善UVB 誘導(dǎo)的細(xì)胞DNA 損傷以及活性氧和MMP-1 的過(guò)表達(dá)[19]。外泌體在皮膚科的潛在應(yīng)用及可能機(jī)制1. 外泌體作為含有多種信號(hào)分子的細(xì)胞間囊泡，理論上具有多種活性。近年來(lái)，在醫(yī)美行業(yè)蓬勃發(fā)展的背景下，有大量外泌體用于醫(yī)美及皮膚科領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)表。2. 目前的研究顯示，不同干細(xì)胞來(lái)源的外泌體在治療特應(yīng)性皮炎、瘢痕、脫發(fā)、色斑，對(duì)抗皮膚老化中均顯示出一定的應(yīng)用前景。3. 大多數(shù)已發(fā)表的數(shù)據(jù)限于使用細(xì)胞模型或嚙齒動(dòng)物模型的體外研究。即便是發(fā)表的幾篇臨床觀察，也存在著樣本量小，缺乏對(duì)照組等缺陷。且這些臨床觀察并不是由臨床醫(yī)生發(fā)表的，而是研究外泌體的科研人員。此外，目前外泌體用于皮膚科或醫(yī)美領(lǐng)域的絕大部分研究均來(lái)自于韓國(guó)。因此，對(duì)已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。4. 除了缺乏循證證據(jù)強(qiáng)的人體研究外，外泌體的提取與保存技術(shù)也阻礙了其應(yīng)用。外泌體在皮膚科的適應(yīng)證仍需大量人體試驗(yàn)驗(yàn)證。[1] Park S J, Shin S H, Kim K R, et al. Exosomes as novel player in dermatologic field[J]. Dermatologic Therapy, 2022, 35(11): e15883.[2] Arslan F, Lai RC, Smee ts MB, et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomes increase ATP levels, decrease oxidative stress and activate PI3K/Akt pathway to enhance myocardial viability and prevent adverse remodel ing afte r myocardial ischemia/reperfusion injury .Stem Cell Res. 2013;10(3) :301-312.[3] Cho BS, Kim JO, Ha DH, et al. Exosomes derived from human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells alleviate atopic dermatitis. Stem Cell Res Ther. 2018;9(1):187.[4] Shin KO, Ha DH, Kim JO, et al. Exosomes from human adipose tissue-derived mesenchym al stem cells prom ote epidermal barrier repair by inducing de novo synt hesis of ceramides in atopic dermatitis. Cell . 2020;9(3):680.[5] Park KY, Han HS, Park JW, et al. Exosomes derived from human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells for the treatment of dupilumab-related facial redness in patients with atopic dermatitis: a report of two cases. J Cosmet Dermatol . 2022;21(2):844-849.[6] Zhao B, Zhang Y, Han S, et al. Exosomes derived from human amni -otic epithelial cells accelerate wound healing and inhibit scar formation. J Mol Histol . 2017;48(2) :121-132.[7] Jiang L, Zhang Y, Liu T, et al. Exosomes derived from TSG-6 modified mesenchymal stromal cells attenuate scar formation during wound healing. Biochi mie . 2020;177 :40-49.[8] Kwon HH, Yang SH, Lee J, et al. Combination treatment with human adipose tissue stem cell-derived exosomes and fractional CO2 laser for acne scars: a 12-week prospective, double-blind, randomized, Split-face study. Acta Derm Venereol. 2020;100(18):adv 00310.
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