延年益壽是人類亙古不變的追求。從古代君王尋求長生不老藥的故事，到今天，科學(xué)家使用干細(xì)胞重編，將老化的小鼠變成年輕的小鼠。我們對(duì)衰老的理解，隨著科學(xué)的發(fā)展，越來越深刻?，F(xiàn)如今，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)老化與代謝的改變息息相關(guān)，并將代謝改變機(jī)制歸納為九大類。下面，就讓我們一起來探究一下衰老本質(zhì)的九個(gè)標(biāo)志和延長壽命的可行性策略吧！
「極養(yǎng)視界」科普實(shí)驗(yàn)室 原創(chuàng)出品
授權(quán)方可轉(zhuǎn)載
撰寫｜Chen Du RDN, LD, CNSC
校稿｜Haoran PHD 編審｜Xinyin PHD, RD
設(shè)計(jì)｜Fay
文章綱要
從機(jī)理的角度看衰老的九大標(biāo)志
四種干預(yù)手段幫助我們抵抗衰老
極養(yǎng)視點(diǎn)
▲ 圖1｜衰老的九大特征[26]
圖片來源｜Cell. 2013 Jun 6;153(6):1194-217.
Genomic Instability
可能導(dǎo)致代謝的改變，從而加速細(xì)胞衰老和有機(jī)體衰老[1,2]。
Telomere Attrition
端粒磨損可以導(dǎo)致代謝變化，包括線粒體功能障礙，干細(xì)胞衰竭，和細(xì)胞間通訊的變化，從而影響老化的速度以及程度[3,4]。
Epigenetic Alterations
表觀遺傳性狀受到后天因素（生活環(huán)境，個(gè)人習(xí)慣等）的影響，可以顯著改變一個(gè)人及其下一代的的衰老軌跡[5]。（點(diǎn)擊閱讀 ??《肥胖，是如何被“遺傳”的？》）因此，有望通過后天的適當(dāng)干預(yù)，來改變表觀遺傳性狀，從而減少各類疾病風(fēng)險(xiǎn)和延年益壽。
Loss of Proteostasis
衰老以及各種神經(jīng)退化類疾病（如老年癡呆，亨廷頓舞蹈病等）多與蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)受損相關(guān)[6]。這種內(nèi)穩(wěn)態(tài)一旦打破，就會(huì)觸發(fā)細(xì)胞的適應(yīng)性變化，造成細(xì)胞的凋亡?，F(xiàn)在的熱門研究領(lǐng)域之一，就是通過防止年齡相關(guān)的蛋白質(zhì)變性，來治療疾病和延長壽命[6-8]。
Deregulated Nutrient Sensing
衰老和代謝疾病的產(chǎn)生與營養(yǎng)傳感器(例如AMPK和sirtuin)的調(diào)節(jié)息息相關(guān)[9]。在一般情況下，營養(yǎng)傳感器會(huì)隨著衰老而下調(diào)，但是，通過干預(yù)手段，如熱量限制（下文有詳細(xì)闡述），可以上調(diào)營養(yǎng)傳感器，從而延長壽命[10]。
Mitochondrial Dysfunction
人類衰老與線粒體功能障礙也有一定的關(guān)聯(lián)。這種現(xiàn)象也可歸結(jié)于NAD （由維生素B3轉(zhuǎn)化而來）可用性的降低，由此引起SIRT1的功能性損傷造成的[11]。
Cellular Senescence
現(xiàn)有體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，細(xì)胞衰老（定義為：細(xì)胞的增殖和分化能力逐漸衰退的變化過程），與糖，脂類的代謝改變密切相關(guān)[12,13]。
Stem Cell Exhaustion
干細(xì)胞功能的隨著老化逐漸下降，在干細(xì)胞功能下降的情況下，許多上述老化的特征會(huì)單獨(dú)或同時(shí)出現(xiàn)，因此干細(xì)胞衰竭也與代謝改變密切相關(guān)。目前科學(xué)家們，正在研究如何通過對(duì)干細(xì)胞重編（Stem Cell Reprogramming）的方式，來調(diào)整代謝，從而延長生物體的壽命。這一方向的研究已經(jīng)取得了一定的成果[14]。
Altered Intracellular Communication
年齡相關(guān)的代謝改變與細(xì)胞間通訊也會(huì)相互影響，其中涉及多種復(fù)雜過程，包括神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)傳導(dǎo)，炎癥和晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)。通過營養(yǎng)干預(yù)， 可以調(diào)節(jié)細(xì)胞間的通訊，使其變得高效，從而防止了伴隨年齡增長的功能性衰減。
在了解老齡化的主要機(jī)制之后，問題是我們?nèi)绾文軌驅(qū)顾ダ?？基于以上提及的九大衰老?biāo)志，科學(xué)家已經(jīng)提出了許多通過改變代謝來增加壽命的方法，其中包括卡路里限制，蛋白質(zhì)和氨基酸限制，熱量限制模擬，抑制營養(yǎng)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，使用二甲雙胍藥物以及運(yùn)動(dòng)。在這里，讓我們更深入地了解一下其中幾種執(zhí)行起來相對(duì)容易的方法：
▲ 圖2｜促進(jìn)長壽的代謝干預(yù)手段[27]
圖片來源｜Cell.2016;166(4):802-821.
Calorie Restriction: CR
定義｜在不導(dǎo)致營養(yǎng)不良的情況下，減少攝入的卡路里。
益處 >>>
減輕體重：通常對(duì)于超重的人群來說，CR 可以幫助減輕體重，從而提供功能性益處（例如減少關(guān)節(jié)負(fù)荷）來改善生活質(zhì)量。
增加自噬反應(yīng)：除了CR的物理益處之外，它還是構(gòu)成人體組織中自噬的有效誘導(dǎo)物。CR通過營養(yǎng)傳感器（如SIRT1，AMPK和MTORC1）觸發(fā)有益的自噬反應(yīng)，這種反應(yīng)與FOXO1的激活有關(guān)。同時(shí)，F(xiàn)OXO1也起到保護(hù)端粒酶活性的作用[15]。（點(diǎn)擊閱讀??《用飲食提高細(xì)胞自噬——延緩衰老的鑰匙??》）
自噬與抗衰老：增加的自噬活性具有多種抗衰老作用，因?yàn)樗龠M(jìn)有效細(xì)胞器的質(zhì)量控制，支持干細(xì)胞活性，改善免疫功能，并抑制惡性轉(zhuǎn)化。
小科普 >>>
FOXO1：Forkhead box protein O1，是一種轉(zhuǎn)錄因子，主要通過改變胰島素信號(hào)傳導(dǎo)來調(diào)節(jié)糖異生和糖原分解。
證據(jù) >>>
模式生物：研究表明，卡路里限制延長了從酵母到非人類靈長類動(dòng)物的所有物種的壽命[16]。
嚙齒動(dòng)物模型：研究人員發(fā)現(xiàn)間歇性禁食和運(yùn)動(dòng)可以調(diào)節(jié)食欲，增加葡萄糖代謝，改善心血管和胃腸系統(tǒng)的自主控制，從而起到調(diào)節(jié)局部和全身抗衰老的功效[17]。
建議｜間歇性的CR在人類中更加可行，并且可以通過這樣的方法來提供足夠的營養(yǎng)。例如5：2 膳食方案，已有很廣泛的的運(yùn)用。（點(diǎn)擊閱讀 ??《「極養(yǎng)直播間」輕斷食：最靈活有效的抗衰、減肥方案？｜潘元龍博士專訪》）。
Protein/Amino Acid Restriction
蛋白質(zhì)限制｜選擇性蛋白質(zhì)限制，可以使年齡在50-65歲的人中血清IGF1的水平降低。IGF1的降低與癌癥發(fā)病率和全因死亡率的減少相關(guān)[18]。值得注意的是，循環(huán)IGF1的減少并不能通過CR 產(chǎn)生[19]。
氨基酸限制｜一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，在熱量相同的情況下，去掉單一氨基酸 : 甲硫氨酸，這樣的膳食方案可以延長多種模型生物體，從酵母到嚙齒動(dòng)物的壽命[16]。
小鼠實(shí)驗(yàn)｜向中年小鼠定期提供Fasting Mimicking Diet，每月兩次，每次四天，降低了內(nèi)臟脂肪量，降低了癌癥發(fā)病率，恢復(fù)免疫系統(tǒng)，限制肌肉量下降，減少與衰老相關(guān)的皮膚損傷和自噬缺陷，延緩骨礦物質(zhì)密度損失，以及延長壽命。
人體實(shí)驗(yàn)｜在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中表明，當(dāng)給予患者Fasting Mimicking Diet時(shí)，每月5天，超過3個(gè)月，覆蓋平均熱量攝入的44％±10％，并且提供10％蛋白質(zhì)，降低了血糖，同時(shí)也降低了循環(huán)IGF1和C-反應(yīng)蛋白 (CRP)[20]。
建議｜上述發(fā)現(xiàn)提供了制造新的飲食配方的方向，同時(shí)限制熱及蛋白的攝入，可能比單一控制熱量更令人滿意。
Calorie Restriction Mimicking：CRM
機(jī)理｜CRM的機(jī)理與CR 的機(jī)理相似[21]， 但CRM是通過攝取不同的營養(yǎng)素來實(shí)現(xiàn)的。
營養(yǎng)素舉例 >>>
實(shí)驗(yàn)表明，白藜蘆醇的攝取延長了肥胖小鼠的壽命，并改善了小鼠胰島素敏感性，增加了線粒體含量，減少炎癥，并且改善了運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)和增加了骨礦物質(zhì)密度[22]。
亞精胺可以延長非哺乳動(dòng)物模型生物和嚙齒類動(dòng)物的壽命[16]。亞精胺對(duì)減緩老化的嚙齒動(dòng)物的衰老，有廣泛的影響。其中包括動(dòng)脈僵硬的減少和骨骼肌再生的改善[23]。
建議｜推薦使用含白藜蘆醇的食物，如花生，開心果，葡萄，紅色葡萄酒，藍(lán)莓，蔓越莓，可可和黑巧克力，以及含有亞精胺的食物，例如小麥胚芽，蘑菇，綠葉蔬菜，梨和大豆，可以幫助延長壽命。
Exercise
運(yùn)動(dòng)與抗衰老｜除了飲食干預(yù)，運(yùn)動(dòng)是另一種與延長壽命和增加生活質(zhì)量密切相關(guān)的干預(yù)。在小鼠模型中，已有相關(guān)證據(jù)顯示，鍛煉的有益效果可涉及衰老的的所有九個(gè)標(biāo)志。因此，應(yīng)是抗衰老干預(yù)的首選之一[24]。
建議｜在美國人飲食指南中提到了對(duì)于日常運(yùn)動(dòng)的建議。
對(duì)于年齡18-64歲的人群，為到達(dá)健康效益，建議每周至少做兩個(gè)半小時(shí)的中強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，或者做75分鐘的強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)。在做有氧運(yùn)動(dòng)時(shí)，至少要做10分鐘以上，才可以到達(dá)運(yùn)動(dòng)的效果。
如果想要實(shí)現(xiàn)更為廣泛的健康效益，建議每周做5小時(shí)的中強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，或150分鐘強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)。在規(guī)劃運(yùn)動(dòng)時(shí)，最好把運(yùn)動(dòng)的時(shí)間分陪開來，不要一次過量運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致?lián)p傷。另外建議，增加一些針對(duì)不同肌肉群的重力練習(xí)，每周至少兩次[25]。
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九個(gè)衰老標(biāo)志/機(jī)理，包括基因組不穩(wěn)定性，端粒磨損，表觀遺傳改變，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失，失調(diào)的營養(yǎng)感受，線粒體功能障礙，細(xì)胞衰老，干細(xì)胞衰竭，細(xì)胞間通訊改變。
改善健康和延長壽命的最實(shí)際的方法是通過飲食和運(yùn)動(dòng)來影響代謝，從而達(dá)到抗衰老。
從具體策略上來說，抗衰老可以通過熱量控制，蛋白質(zhì)和氨基酸限制，熱量限制模擬，和運(yùn)動(dòng)干預(yù)來實(shí)現(xiàn)。
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