2013年，《CELL》雜志總結(jié)了影響哺乳動物衰老的9大生物學(xué)標(biāo)志，他們分別包括基因組不穩(wěn)定性，端粒磨損，表觀遺傳改變，蛋白穩(wěn)態(tài)喪失，營養(yǎng)感覺失調(diào)，線粒體功能障礙，細胞衰老，干細胞衰竭和細胞間通訊改變。
研究表示，這9個標(biāo)志都有幾個共同的特點，比如他們都應(yīng)該在正常衰老的過程中體現(xiàn)；它們的功能如果逐漸變?nèi)醪⑶覑夯?，就會加速人體的衰老，但如果改善他們健康，則可以延緩人體的正常衰老進程，并且可以延長壽命。
2020年6月，來自俄羅斯科學(xué)院烏拉爾分院科米科學(xué)中心的FRC生物學(xué)研究所研究者Alexander Fedintsev和Alexey Moskalev發(fā)表在《Ageing Research Reviews》上的一篇研究上表示，長壽大分子的隨機非酶修飾影響著人健康和衰老，科學(xué)家將其列入衰老的第十大生物學(xué)標(biāo)志。
長壽大分子主要是指一些壽命非常長的蛋白質(zhì)，如組成細胞外基質(zhì)中的膠原蛋白、彈性蛋白、非膠原糖蛋白、蛋白聚糖與氨基聚糖。這些長壽大分子很容易受到隨機非酶促修飾，隨機非酶促修飾包括糖基化、羰基化、礦化和氨基甲?；@些修飾對細胞外基質(zhì)是有害的。
研究者認為細胞外基質(zhì)老化可能比細胞老化更重要，因為細胞內(nèi)有有效的機制來修復(fù)或清除受損的蛋白質(zhì)和細胞器。
而受隨機非酶促修飾的細胞外基質(zhì)（主要是膠原蛋白和彈性蛋白）容易因交聯(lián)而變得僵硬，彈性降低，且難以被金屬蛋白酶（MMPs）水解清除，這種損傷會隨年齡而積累。
隨著年齡的增長，彈性蛋白會逐漸減少，導(dǎo)致細胞外基質(zhì)的硬度增加，成為很多老年疾病的一個誘發(fā)因素, 如高血壓, 動脈粥樣硬化, 甚至癌癥。更有甚者認為，人類的壽命上限為100-120歲就是因為彈性蛋白含量低于心血管和肺系統(tǒng)功能設(shè)定的這個上限，因為心血管和肺部組織的正常功能非常依賴于組織極好的彈性。
細胞外基質(zhì)的隨機非酶促修飾造成的老化，不僅解釋了很多疾病的發(fā)病原因，也可能是幾種已經(jīng)闡明的衰老標(biāo)志的上游原因。
除此以外，實驗發(fā)現(xiàn)衰老的細胞可以通過轉(zhuǎn)移到年輕的細胞外基質(zhì)而恢復(fù)活力，因此，如果細胞外基質(zhì)老化，也有可能抑制了干細胞（干細胞具有維持細胞的再生的功能）的增殖，甚至導(dǎo)致衰老細胞的形成。
所以預(yù)防細胞外基質(zhì)的非酶促修飾導(dǎo)致的老化可能成為未來抗衰老研究的新策略。研究者也提出了幾種最有前途的干預(yù)方式，包括高級糖化終產(chǎn)物（AGEs）抑制劑、熱量限制（熱量限制可以降低AGEs積累的速度）、促進彈性蛋白的產(chǎn)生和限制蛋白質(zhì)的消耗等。
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參考資料：Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules - A missing hallmark of aging.
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