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Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging▲論文標(biāo)題&參考譯文▼表觀遺傳信息丟失是哺乳動(dòng)物衰老的原因【時(shí)間】2023年1月12日在線發(fā)表【期刊】Cell（IF=66.85）【作者】哈佛醫(yī)學(xué)院David A. Sinclair團(tuán)隊(duì)（抗衰界名人）【研究模型/對(duì)象】酵母、小鼠（哺乳動(dòng)物）主要內(nèi)容科學(xué)界很早就有這樣一個(gè)共識(shí)：衰老是由DNA損傷引起的突變導(dǎo)致遺傳信息丟失引起的。與衰老最相關(guān)的DNA損傷類(lèi)型是雙鏈DNA斷裂（Double Strand Breaks，DSBs）。電離輻射、化療藥物、細(xì)胞代謝產(chǎn)物等因素都可能導(dǎo)致不同形式的 DNA損傷，其中DSBs是DNA損傷最嚴(yán)重的形式。DNA損傷就會(huì)影響基因表達(dá)，最終影響細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)和細(xì)胞的各種生物學(xué)功能。所以DNA損傷可誘導(dǎo)衰老是可想而知的。然而，最近有研究開(kāi)始對(duì)基因突變是衰老的首要驅(qū)動(dòng)因素這個(gè)結(jié)論提出質(zhì)疑。許多類(lèi)型的衰老細(xì)胞基因組缺乏突變，與此同時(shí)，有例證表明突變率較高的小鼠或人的細(xì)胞系也幾乎沒(méi)有顯示出過(guò)衰老的證據(jù)。利用哺乳動(dòng)物成體細(xì)胞進(jìn)行重編程的過(guò)程中基因組DNA完整性也沒(méi)有發(fā)生變化，只是基因表達(dá)模式發(fā)生了重塑，但這樣的誘導(dǎo)干細(xì)胞也可以發(fā)育成具有正常壽命的新個(gè)體。重(chóng)編程（Reprogramming ） 指不改變基因序列的情況下，通過(guò)表觀遺傳修飾如DNA甲基化來(lái)改變細(xì)胞命運(yùn)的過(guò)程。原指哺乳動(dòng)物生殖細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中消除其親本攜帶的表觀遺傳標(biāo)志的過(guò)程，后被證實(shí)，胚胎的體外操作如核移植、細(xì)胞融合也能改變其原本的表觀遺傳特征。此外，大量研究表明表觀遺傳修飾隨年齡而呈規(guī)律性的變化，因此，表觀遺傳修飾最近被認(rèn)為是一種“生物學(xué)年齡”。大量研究表明，在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中，細(xì)胞的命運(yùn)是由轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)決定的。20世紀(jì)90年代，科學(xué)家在酵母（真核生物單細(xì)胞生物，而不是哺乳動(dòng)物）研究中發(fā)現(xiàn)表觀遺傳信息的丟失是酵母衰老的重要原因。沉寂信息調(diào)節(jié)因子Sir2基因和組蛋白的過(guò)表達(dá)或組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶基因SET2的缺失都可以延長(zhǎng)了酵母的壽命，這表明表觀遺傳變化不僅是一種生物標(biāo)志物，而且是酵母衰老的原因。該研究使用一種稱為“ICE”(inducible changes to the epigenome，表觀基因組誘導(dǎo)變化)的系統(tǒng)，進(jìn)行一系列系統(tǒng)性實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)表觀遺傳信息的紊亂導(dǎo)致小鼠衰老，而恢復(fù)表觀基因組的完整性可以逆轉(zhuǎn)衰老的跡象。2013年，來(lái)自西班牙奧維耶多大學(xué)腫瘤研究所等多家機(jī)構(gòu)的科學(xué)家（Carlos Lo′ pez-Ot?′n...Guido Kroemer）在Cell期刊發(fā)表文章“The Hallmarks of Aging”（衰老的標(biāo)志），首次提出衰老的九個(gè)分子細(xì)胞和系統(tǒng)標(biāo)志，涉及細(xì)胞核內(nèi)基因組層面的基因組不穩(wěn)定、端粒損耗、表觀遺傳改變；胞質(zhì)溶膠內(nèi)的細(xì)胞器如線粒體功能障礙；細(xì)胞整體層面的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、細(xì)胞衰老，以及個(gè)體層面的細(xì)胞間通訊改變、和干細(xì)胞耗竭。2022年1月3日，同一作者又在Cell 期刊發(fā)表題為“Hallmarks of aging: An expanding universe”（衰老的標(biāo)志：一個(gè)持續(xù)拓展的領(lǐng)域）的綜述，該綜述在前一篇文章九個(gè)衰老標(biāo)志的基礎(chǔ)上首次再提出三個(gè)衰老的標(biāo)志，總共十二個(gè)。新增的三個(gè)衰老標(biāo)志分別為：大自噬失能（disabled macroautophagy）、慢性炎癥（chronic inflammation）和生態(tài)失調(diào)（dysbiosis）。此外，作者還對(duì)這十二個(gè)衰老標(biāo)志進(jìn)行重組、歸類(lèi)。其中，“PRIMARY”（根本因素）包括涉及細(xì)胞核內(nèi)基因組層面的DNA 不穩(wěn)定、端粒損耗、表觀遺傳改變，涉及細(xì)胞整體功能的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失和涉及細(xì)胞內(nèi)容物清除的大自噬失能；"ANTAGONISTIC"（對(duì)抗因素）包括營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老；“INTEGRATIVE”（綜合因素）包括個(gè)體層面的細(xì)胞間通訊改變、干細(xì)胞耗竭、慢性炎癥和生態(tài)失調(diào)。可以發(fā)現(xiàn)，這兩篇文章都將基因組不穩(wěn)定列為第一個(gè)衰老標(biāo)志，表觀遺傳改變被列為第三個(gè)。不過(guò)，作者一直認(rèn)為基因組不穩(wěn)定和表觀遺傳改變都是最根本的衰老標(biāo)志。最新的“Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging”（表觀遺傳信息丟失是哺乳動(dòng)物衰老的原因）論文的通訊作者、哈佛醫(yī)學(xué)院David Sinclair說(shuō)：“該研究歷經(jīng)13年，我們相信我們的研究是第一個(gè)表明表觀遺傳變化是哺乳動(dòng)物衰老的主要驅(qū)動(dòng)因素的研究”。目前在體實(shí)現(xiàn)基因編輯還是有難度，而且風(fēng)險(xiǎn)很高，相比之下，表觀遺傳修飾可以通過(guò)藥物來(lái)調(diào)控。從這個(gè)角度考慮，衰老的主要驅(qū)動(dòng)因素是“表觀遺傳信息的丟失”對(duì)于我們來(lái)說(shuō)應(yīng)該是一個(gè)好消息。值得注意的是，只有編碼基因能夠轉(zhuǎn)錄成信使RNA并指導(dǎo)合成相應(yīng)的蛋白質(zhì)。而這類(lèi)DNA在基因組中占極少數(shù)，換言之，大部分基因組DNA并不能被轉(zhuǎn)錄翻譯成蛋白質(zhì)，或許這可能是DNA損傷不是衰老主要誘因的原因。不論如何，防止DNA損傷對(duì)于防止衰老還是很重要的，畢竟，如果房子（基因）都快塌了，那么如何裝飾（表觀遺傳修飾）都是徒勞。參考資料：1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01570-72. https://medicalxpress.com/news/2023-01-loss-epigenetic-aging-reverse.html4. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01377-0