關(guān)鍵詞：代謝綜合征 高血壓 糖尿病 血脂異常
【摘 要】 代謝綜合征是一組以肥胖、高血壓、糖尿病和血脂異常為主要表現(xiàn)的癥侯群。胰島素抵抗是代謝綜合征發(fā)生的主要病理生理學(xué)基礎(chǔ)。代謝綜合征及其各個組成成分與血管性癡呆均有密切關(guān)系。文章簡要回顧了代謝綜合征導(dǎo)致血管性認(rèn)知障礙的機(jī)制，概述了控制代謝綜合征對預(yù)防和治療血管性癡呆的意義。
代謝綜合征(MS)是以中心性肥胖、糖尿病或糖耐量減低、高血壓、血脂異常為主要內(nèi)涵，以胰島素抵抗(IR)為共同病理生理基礎(chǔ)，以多種代謝性疾病為臨床特點的一組臨床癥候群。MS已成為新世紀(jì)影響人類健康和壽命的又一慢性流行性疾病。2005年，國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)公布了MS全球統(tǒng)一新定義[1]，提出MS除涉及2型糖尿病(T2DM)、高血壓、冠心病、肥胖等多個疾病外，還可能有其他疾病。血管性癡呆(VD)是由腦血管病危險因素、明顯(如腦梗死和腦出血等)或不明顯的腦血管病變(如白質(zhì)疏松和慢性腦缺血等)導(dǎo)致的智能及認(rèn)知功能障礙綜合征。選擇我國VD所占比例較高患病率僅次于阿爾茨海默病，一般在50～60歲發(fā)病。近年來發(fā)病年齡趨于中年化，男性多于女性。熱忱構(gòu)成MS的各種要素多數(shù)是已明確的卒中危險因素，同時也是VD的危險因素?，F(xiàn)就MS與VD的關(guān)系、可能機(jī)制以及潛在干預(yù)價值作一綜述。
MS的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)
MS是一組以肥胖、高血壓、糖尿病和血脂異常為主要表現(xiàn)的癥候群，包括胰島素抵抗、高胰島素血癥、腹型肥胖、收縮壓和(或)舒張壓升高、脂質(zhì)代謝異常、促凝血狀態(tài)、血管異常、高尿酸血癥和血液炎性標(biāo)志物增高等。MS及其各組成成分均是腦血管病的獨立危險因素，它們相互作用，更增高了腦血管病的風(fēng)險。MS的中心環(huán)節(jié)是胰島素抵抗(IR)和高胰島素血癥產(chǎn)生的代謝紊亂。IR和高胰島素血癥不僅會導(dǎo)致糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂，而且還會引起血管收縮、高血壓、肥胖、血液黏度增高等變化，因此又被稱為“IR綜合征”。
2005年，國際糖尿病聯(lián)盟制定的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①中心型肥胖(中國人腰圍男性≥90cm，女性≥80cm);②另加下列因素中的任意2項：血清三酰甘油(TG)>1.70mmol/L，或已接受針對此脂質(zhì)異常的特殊治療;高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)男性<1.03mmol/L，女性<129mmol/L，或已接受針對此脂質(zhì)異常的特殊治療;收縮壓≥130mmHg或舒張壓≥85mmHg，或此前已被診斷為高血壓而接受治療;空腹血糖≥5.6mmol/L，或已被診斷為2型糖尿病。如果空腹血糖≥5.6mmol/L，則強(qiáng)烈推薦行口服葡萄糖耐量試驗，但該試驗在診斷MS時并非必需。
MS的病因和發(fā)病機(jī)制
MS的發(fā)病機(jī)制至今尚未闡明，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，MS的發(fā)生是遺傳、環(huán)境、免疫、心理等多因素作用的結(jié)果，腹型肥胖、血脂紊亂和脂質(zhì)的異位沉積，是導(dǎo)致IR的啟動因素，其中脂毒性假說[2]、慢性炎癥假說等已成為研究熱點;而IR則被廣泛認(rèn)為是MS的中心環(huán)節(jié)，是滋生多種代謝相關(guān)疾病的“共同土壤”。美國心臟協(xié)會、心肺和血液研究所以及糖尿病協(xié)會發(fā)表的指南認(rèn)為，MS的發(fā)病機(jī)制主要涉及IR、肥胖與脂肪組織代謝紊亂、其他相關(guān)的獨立危險因素(如慢性炎癥性疾病、血管功能異常等)三個方面。IR是發(fā)生MS的主要病理生理學(xué)基礎(chǔ)，外周組織的胰島素敏感性與代謝紊亂密切相關(guān)，胰島素能抑制脂肪組織中的脂解作用，使血液中游離脂肪酸(FFA)水平升高，而升高的FFA可減少脂肪和肌肉對葡萄糖的攝取并同時促進(jìn)肝糖輸出，反過來又進(jìn)一步加重IR，從而形成一系列惡性循環(huán)。在IR的發(fā)生過程中，代謝性核受體異常也起著重要作用。這是一組激素調(diào)節(jié)核受體超家族成員，主要包括過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)、肝X受體(LXR)和法尼酯受體(FXR)，它們調(diào)控的靶基因與體內(nèi)胰島素敏感性、脂肪發(fā)生、胰島素分泌以及血脂穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)等有著一定關(guān)系。在肥胖患者中，內(nèi)臟脂肪對糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺等脂解激素的敏感性增強(qiáng)，F(xiàn)FA釋放增加。脂質(zhì)代謝紊亂包括低高密度脂蛋白(HDL)血癥和低密度脂蛋白(LDL)血癥。LDL具有多種致動脈粥樣硬化作用，包括降低受體介導(dǎo)的脂質(zhì)清除、增強(qiáng)動脈壁的滯留作用以及對氧化作用的敏感性。其他炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)分泌異常、凝血功能異?？赡芏寂cMS的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。
MS與VD的關(guān)系
VD是與腦血管病相關(guān)的一組認(rèn)知障礙，其病理生理學(xué)機(jī)制包括大血管病變、小血管病變、皮質(zhì)下缺血性血管病變、無梗死的缺血性改變以及萎縮。VCI的危險因素包括血管性危險因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥和吸煙等)、腦血管病相關(guān)因素(梗死灶的部位與體積、腦白質(zhì)病變等)和遺傳因素等。近年來，隨著對MS的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)其與腦血管病和VD關(guān)系密切。MS的各個成分，如高血壓和糖尿病均與認(rèn)知障礙有關(guān)，MS作為整體也與認(rèn)知功能下降相關(guān)。
MS導(dǎo)致VD的發(fā)病機(jī)制
IR：IR和高胰島素血癥是血糖、血脂和血管平滑肌細(xì)胞功能等系列代謝障礙的重要因素。近來研究證實，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)廣泛存在胰島素受體，腦神經(jīng)細(xì)胞具有合成胰島素的功能，胰島素除了一般的生理作用外，還具有防治腦代謝及組織細(xì)胞損傷的作用，對缺血缺氧的腦組織具有保護(hù)作用，同時胰島素在學(xué)習(xí)和記憶中也發(fā)揮著重要的作用。有資料表明腦血管病(AD)及VD在記憶減退之前就存在腦葡萄糖代謝障礙。IR可以促進(jìn)腦動脈硬化的發(fā)展，增加腦卒中的危險性并與VD關(guān)系密切。
高血壓：目前認(rèn)為，高血壓是所有VD最重要的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能與入選時測定收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)負(fù)相關(guān)。血壓每增加10mmHg，認(rèn)知評分下降0.04～0.07標(biāo)準(zhǔn)記分單位。針對腎素-血管緊張素系統(tǒng)的降壓治療有助于認(rèn)知功能的維持。長期高血壓可引起腦內(nèi)血管痙攣、腦組織缺血，乃至壞死、萎縮、白質(zhì)疏松，因此可加速記憶力和其他認(rèn)知功能下降。病期越長，發(fā)生認(rèn)知功能低下、癡呆的危險越大，這一點大概為所有臨床學(xué)及流行病學(xué)家所公認(rèn)[3]。
糖尿病：糖尿病會增高癡呆，特別是VD的風(fēng)險。當(dāng)伴有收縮期高血壓或心臟病時，這種風(fēng)險顯著增高。糖尿病導(dǎo)致VD可用血管損害和非血管損害機(jī)制來解釋。糖尿病對微血管和大血管的損害引起的心腦血管并發(fā)癥是其作為VD危險因素的主要機(jī)制;同時，糖尿病患者本身長期高血糖會引起無氧代謝增加和酸中毒，從而加重缺氧腦組織的損傷，也可能是導(dǎo)致認(rèn)知損害的一個機(jī)制。發(fā)現(xiàn)，高血糖可導(dǎo)致線粒體功能障礙，增加線粒體釋放細(xì)胞色素C并進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，進(jìn)一步激活凋亡相關(guān)蛋白胱冬酶，從而引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡。最近的資料表明，過量的糖皮質(zhì)激素和炎性因子在糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙中也起著一定的作用[4]。
肥胖與脂代謝紊亂：近年來，中心型肥胖日益引起人們的關(guān)注，認(rèn)為肥胖是MS的始動因素。肥胖(特別是中心性肥胖)與IR密切相關(guān)，而且大多數(shù)肥胖患者都存在IR。已證實，脂肪組織是一個能釋放多種促動脈粥樣硬化、改變凝血與纖溶系統(tǒng)活性的炎性介質(zhì)的內(nèi)分泌組織。LDL水平升高可增高卒中患者的癡呆風(fēng)險，而HDL增高則對血管具有保護(hù)作用。HDL是一種作用廣泛的生物大分子，可通過抗氧化、阻止細(xì)胞凋亡等多種途徑發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用，從而減輕腦動脈粥樣硬化造成的認(rèn)知功能減退[4]。
動脈粥樣硬化：MS可導(dǎo)致動脈血管壁炎癥，出現(xiàn)動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化，特別是頸動脈粥樣硬化能持續(xù)增高癡呆風(fēng)險。一些研究表明，頸內(nèi)動脈狹窄是VD的獨立危險因素，即使MRI未發(fā)現(xiàn)梗死灶，重度頸內(nèi)動脈狹窄也可導(dǎo)致VD。動脈粥樣硬化使顱內(nèi)外大小血管出現(xiàn)狹窄甚至閉塞，從而導(dǎo)致腦組織慢性缺血。慢性腦缺血可引起能量代謝障礙、葡萄糖利用減少、蛋白質(zhì)合成異常、神經(jīng)遞質(zhì)改變、膽堿受體缺失、腦白質(zhì)損害和神經(jīng)元脫失等，從而構(gòu)成認(rèn)知損害的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。正電子發(fā)射體層攝影和單光子發(fā)射計算機(jī)體層攝影發(fā)現(xiàn)，伴有動脈粥樣硬化的癡呆患者存在腦血流量下降和局部腦組織低灌注[5]。
MS對防治VD的意義
目前尚無肯定的治療方法可以改善整個病程。現(xiàn)在臨床應(yīng)用較多的是鈣離子拮抗劑尼莫地平，其不僅可減輕缺血半暗帶區(qū)鈣超載，還能擴(kuò)張腦血管改善腦循環(huán)。膽堿酯酶抑制劑與興奮性氨基酸受體拮抗劑(NMDA拈抗劑)也被認(rèn)為是最有前景的治療VD的藥物。已有研究認(rèn)為多奈哌齊治療能改善輕、中度VD患者認(rèn)知功能、整體功能和日常生活能力，對重度患者的治療作用還有待進(jìn)一步觀察[6]。研究表明臍血干細(xì)胞移植治療血管性癡呆取得一定療效[7]。中西醫(yī)及針灸治療VD也有一定療效[8~11]。研究表明，行為干預(yù)治療可提高VD患者的生活質(zhì)量，改善預(yù)后[12]。但總的來說還沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療模式，還需要進(jìn)一步研究有效的治療方法。因此，加強(qiáng)對腦血管病以及VD的重要危險因素——MS的預(yù)防和控制顯得尤為重要。
MS的非藥物治療：控制飲食、加強(qiáng)鍛煉、減肥和減少飲酒是治療MS的基礎(chǔ)。這些措施有助于糾正R和脂質(zhì)代謝紊亂，有效防止MS的發(fā)展。體重下降5％～10％，可使原有的心腦血管事件風(fēng)險降低約30％。
控制血壓：大量臨床試驗表明，降壓藥在改善VD方面有一定的效果。長期使用鈣通道阻滯藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥或血管緊張素受體阻滯藥在改善認(rèn)知功能方面優(yōu)于利尿藥和β2受體阻滯藥。尼莫地平是一種常用鈣通道阻滯藥，歐洲老年期高血壓試驗證實，使用尼莫地平治療2年可使所有類型的癡呆減少50％，繼續(xù)隨訪3.9年發(fā)現(xiàn)，患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險下降55％[13]。
強(qiáng)化降血糖治療：有對2型糖尿病患者進(jìn)行的研究表明，藥物控制血糖可改善患者的學(xué)習(xí)能力?？诜堤撬幬镏委熆山档驼J(rèn)知功能減退的風(fēng)險，且其作用在治療5年后更為顯著。二甲雙胍是目前治療2型糖尿病的一線藥物，它可提高外周組織對葡萄糖的轉(zhuǎn)運以及改善胰島素敏感性。噻唑烷二酮類(TZD)能通過激活脂肪組織PPAR受體，降低非酯化脂肪酸、脂肪因子和PAl-1的分泌以及增加脂聯(lián)素的釋放，最終降低肝臟和肌肉中的IR，從而減輕促血栓和促炎癥狀態(tài)。這些藥物可在一定程度上改善IR和MS。
調(diào)控血脂與降低體重：調(diào)脂藥物包括他汀類藥物和貝特類藥物等。他汀類藥物主要降低LDL-C，貝特類藥物則主要降低TG。然而，他汀類藥物無法使HDL-C水平達(dá)標(biāo)，而煙酸和貝特類藥物可能有一定的作用。使用降脂藥與癡呆發(fā)病風(fēng)險降低之間存在相關(guān)性，他汀類藥物的多效性使之成為癡呆的潛在治療藥物。他汀類藥物降低卒中和VD風(fēng)險，一方面與其控制膽固醇產(chǎn)生的所謂的“膽固醇效應(yīng)”有關(guān)，另一方面是因其具有獨立于“膽固醇效應(yīng)”的“多重作用”，包括改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制血小板活性、減輕血液高凝狀態(tài)和抑制炎癥反應(yīng)等?？刂浦行男头逝忠材芨纳铺悄虿』颊叩恼J(rèn)知功能，如注意力、思維速度等。減輕體質(zhì)量首先要積極給予飲食、運動等生活方式的干預(yù)，必要時可使用減肥藥物。加強(qiáng)對以上危險因素的控制，能在一定程度上改善VD。其他相關(guān)治療方法還包括降低血漿纖維蛋白原水平、抗血小板聚集、支架置入或頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)改善頸動脈狹窄等?？傊壳皩CI還缺乏有效的治療方法，對MS進(jìn)行控制可能有助于預(yù)防和治療VD。
結(jié) 語
MS的確切發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明。MS由眾多各自獨立而又相互影響的危險因素構(gòu)成。鑒于MS作為整體或各組成成分與VD的關(guān)系已得到部分研究的支持，但具體機(jī)制仍然需要更為深入的。
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