在臨床實踐中，你或許遇到過這樣的 2 型糖尿?。═2DM）患者：
合并多個糖尿病并發(fā)癥，胰島素劑量還越加越多，血糖還是下不來；
聯(lián)用了胰島素、胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1RA）、口服降糖藥，血糖依然無法達標。
究竟是什么原因導致血糖如此難控？
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胰島素抵抗（IR）可能是重要的原因之一。所謂 IR，即指胰島素不能有效地促進周圍組織攝取葡萄糖及抑制肝臟葡萄糖輸出[1]。于是，如何評估 IR，以及如何使用降糖藥物改善 IR，成為糖尿病管理的重點和難點。
在缺乏簡便有效的標準化手段去評估 IR 的背景下，由鄒大進教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗創(chuàng)造的 IR 自測評估表，可作為幫助臨床診療評估 IR 的簡單易行的工具。同時，新近涌現(xiàn)的新型降糖藥物也成為改善 IR 的有力武器。
那么，如何將評估工具與改善 IR 的藥物結合起來，探尋糖尿病治療的下一個突破口？
今天我們從真實病例出發(fā)，一起拓展糖尿病治療的全新思路！
病例一：廣東祈福醫(yī)院 季兵教授
患者男性，73 歲，T2DM 病史 20 年，此次因「雙下肢麻木疼痛 1 月］就診。
就診時降糖方案：門冬胰島素 30 早晚餐前各 26 單位（此前曾用過利拉魯肽 1.8 mg，司美格魯肽 0.75 mg，服用過多種降糖藥物），雖然糖化血紅蛋白（HbA1c）6.9%，但近期血糖控制差，空腹血糖（FPG）10.03 mmol/L，佩戴動態(tài)葡萄糖監(jiān)測首日顯示葡萄糖在目標范圍內(nèi)時間（TIR）僅 18%。
病例分析：
● 患者身高 170 cm，體重 86 kg，體質指數(shù)（BMI）29.75 kg/m2，達到肥胖標準，血脂譜：甘油三酯（TG）2.20 mmol/L↑，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）0.75 mmol/L↓，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）2.49 mmol/L↓，超聲示輕度脂肪肝，使用大劑量胰島素，血糖仍難以達標；
● 伴有多個糖尿病并發(fā)癥，如 24 h-尿蛋白定量 1309.5 mg/24 h↑，提示糖尿病腎??；2 型糖尿病伴多個并發(fā)癥（周圍血管、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變），既往還合并「高血壓 2 級很高危、腔隙性腦梗死］等。
住院期間降糖方案調整：
1. 加強糖尿病飲食及運動教育，調脂穩(wěn)斑、抗血小板等治療。
2. 患者血糖增高明顯，有心血管病高危因素，予胰島素泵（16.8 單位，三餐前 8 單位）+ 司美格魯肽 1 mg 每周二皮下注射。
3. 使用胰島素泵聯(lián)合司美格魯肽方案，血糖控制未達標，予加用二甲雙胍 0.5 g tid，血糖仍未達標，加用西格列他鈉 32 mg 每日一次后，血糖逐漸達標，TIR 達 86%，葡萄糖平均值 5.6 mmol/L，TBR 達 14%，需要考慮減少胰島素劑量。
4. 出院后改德谷門冬雙胰島素 20 單位早餐前皮下注射，西格列他鈉 32 mg qd，二甲雙胍 0.5 g tid，司美格魯肽 1 mg 每周二皮下注射，現(xiàn)血糖控制良好。
圖 1 患者治療期間的每日葡萄糖總結（上下滑動查看）
診療體會：
● 患者為肥胖老年男性，長期使用大劑量胰島素控制血糖，IR 較重，血糖控制不佳，病程中逐漸出現(xiàn)糖尿病各種并發(fā)癥，包括大血管病變、微血管病變、神經(jīng)病變，治療需求是改善 IR，減少胰島素用量，減輕體重，延緩并發(fā)癥發(fā)展。
● 目前新型胰島素增敏劑西格列他鈉作為 PPAR 全激動劑，有助于改善 IR，本病例在使用足量胰高血糖素樣肽-1RA、常規(guī)劑量二甲雙胍及生理劑量胰島素后，患者血糖仍控制不佳，配合西格列他鈉，多管齊下共同發(fā)力，可安全、有效地穩(wěn)定患者血糖。
病例二：深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院 盧麗婷 教授
患者男，53 歲，T2DM 8 年，此次因「尿痛 1 月」就診。
就診時降糖方案：長期不規(guī)律予「二甲雙胍 1.0 g bid、西格列汀 100 mg qd］治療，平素未監(jiān)測血糖及定期復診。血糖控制差，3 天前至我院門診就診檢查血生化：空腹血糖 15.8 mmol/L↑，尿常規(guī)：尿糖 1+，尿酮體-，尿白細胞 1+。
病例特點：
● 身高 168 cm，體重 70 kg，BMI 24.80 kg/m2，提示超重；腰圍 90 cm，臀圍 102 cm，腰臀比 0.88，提示中心性肥胖。
● 空腹胰島素：58.2 μU/mL↑，同時既往合并「高血壓、高血脂］等病史。
上述特點均提示存在嚴重 IR，IR 自測評分 16 分，符合 IRS 的特點。
圖 2 患者 IR 自測評分量表
住院期間降糖方案調整：
● 糖尿病飲食，低鹽低脂低嘌呤飲食，戒煙，適量運動。
● 給予二甲雙胍片（1 g，bid），西格列他鈉片（32 mg，qd），司美格魯肽注射液（0.25 mg/次，皮下注射，每周一次）降糖治療，同時給予降壓（厄貝沙坦）等治療。
隨訪 3 月，患者相關指標變化見下表。
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診療體會：
● 對于合并 IR、代謝綜合征的 T2DM 患者，在血糖控制方案中，需要選擇兼具改善 IR 和糖脂代謝、能夠減少體重或者不增加體重的降糖藥；
● 在具體的藥物選擇上，所選藥物需兼顧療效和安全性，同時提高患者依從性，西格列他鈉在本次診療中，安全、有效地改善 IR 和血糖控制，且每日僅需服用 1 次。
名家點評
王清 教授
吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院內(nèi)分泌科主任
吉林大學白求恩名醫(yī)
吉林省內(nèi)分泌臨床重點?？浦魅?/p>
國家衛(wèi)計委首批干細胞臨床研究機構吉林省首批機構執(zhí)行負責人
主要學術職務：
● 中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝病分會常務委員
● 中國微循環(huán)學會糖尿病與微循環(huán)專業(yè)委員會常務委員
● 中華醫(yī)學會糖尿病學分會委員
● 中國老年疾病研究會常務理事
● 中國微循環(huán)學會糖尿病與微循環(huán)專業(yè)委員會糖尿病眼病學組組長
● 中國糖網(wǎng)篩防工程全國專家委員會常委兼秘書
● 中國醫(yī)療保健國際交流促進會減重外科代謝分會常務委員
● 中國研究型醫(yī)院學會糖尿病學專業(yè)委員會常委
● 中國老年高尿酸血癥與痛風專業(yè)委員會委員
● 中國糖網(wǎng)篩防工程吉林省專家委員會主任委員
● 吉林省醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝病分會主任委員
● 長春市醫(yī)學會內(nèi)分泌專業(yè)委員會：主任委員
● 中國科技部重大項目評審專家
● 衛(wèi)生部全國醫(yī)師定期考核編委會編委
● 吉林省和長春市醫(yī)療事故鑒定專家?guī)鞂＜?/p>
● 吉林省食品藥品審評中心技術審評專家
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研究證實， IR 是多數(shù) T2DM 的始發(fā)因素，導致胰島 β 細胞代償性增加胰島素分泌，是高血糖產(chǎn)生的最重要機制[2]。
眾多基礎研究早已證實，胰島素抵抗是血糖、血脂等多種代謝異常的共同土壤。IR 不僅會引發(fā)高血糖，也與血脂異常、超重/肥胖、脂肪性肝病、多囊卵巢綜合征、動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）等息息相關[3-5]。因此檢測機體胰島素敏感性，并動態(tài)觀察其在代謝性疾病中的變化及作用，對于揭示疾病的發(fā)病機制及了解疾病的發(fā)生發(fā)展及轉歸極為重要。
目前常用的胰島素抵抗檢驗方法中，有高胰島素正葡萄糖鉗夾（hyperinsulinemic euglycemic clamp，HEC）技術、胰島素抑制試驗（insulin suppression test，IST）、示蹤劑檢測等[1]。該選擇何種方法對 IR 作出評估，常常使臨床醫(yī)師感到困惑。并且迄今為止，由于胰島素檢測方法無法標準化，難以建立通用的正常值[5]。
而在臨床診療上，我們可以根據(jù)由胰島素抵抗所引起的臨床綜合征的組分來進行胰島素建議自測評估。HDL-C 降低、甘油三酯升高及小而密 LDL-C 顆粒等，以及肥胖（尤其是內(nèi)臟型肥胖）均和 IR 密切相關。RISC 研究顯示，胰島素抵抗、肥胖、中心型脂肪堆積和口服葡萄糖耐量試驗中的高胰島素反應都是心血管代謝風險因素聚集的獨立促進因素[5]。
本篇報道的兩個病例，非常好地體現(xiàn)了上述疾病特征及診療要點。這兩個病例都是體型超重/肥胖，血糖高、血脂代謝異常，尤其是高 TG、低 HDL-C，此外，都伴有脂肪性肝病。這些都是典型的 IRS 特點。利用建議的 IR 自測評估，能方便識別患者的胰島素敏感狀態(tài)。
針對這兩位患者的病例特點，緩解 IR 是治療的當務之急，因此都采用了以新型 PPAR 泛激動劑西格列他鈉為基礎的，改善胰島素抵抗為主要手段的治療方案。治療效果也令人滿意，兩例患者治療后均實現(xiàn)血糖平穩(wěn)達標，第二例患者血脂等代謝指標得到改善；并且第一例患者減少了胰島素的注射劑量，有望幫助降低血清胰島素水平。另外治療過程中沒有發(fā)生噻唑烷二酮類藥物常見的體重增加和水腫等不良反應，初步展現(xiàn)了良好的臨床療效和安全性。當然，我們也需要更多的臨床研究和實踐來檢驗這一新藥的長期療效及安全性。
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